En AIDS 2018, la 22.ª Conferencia Internacional sobre el Sida celebrada en julio, los investigadores compartieron los resultados del estudio RIVER, el primer ensayo aleatorio de cura del VIH basado en la estrategia «kick and kill» con participantes humanos. Aunque el estudio no mostró pruebas de que el tratamiento combinado redujera el reservorio viral, los expertos explican que los futuros tratamientos de cura del VIH basados en la estrategia «kick and kill» podrían seguir siendo prometedores.
Sarah Fidler
Sarah Fidler, MBBS, PhD, FRCP (Foto: Imperial College London)
«No creo que la conclusión sea que este enfoque sea incorrecto», dijo Sarah Fidler, MBBS, PhD, FRCP, del Imperial College de Londres, que presentó los resultados del estudio RIVER. «Puede que el agente para revertir la latencia que hemos usado aquí no sea lo bastante potente y, como has oído, hay muchos agentes nuevos en fase de estudio y nuevas investigaciones en marcha».
¿Cómo podría la estrategia «kick and kill» llevar a una cura para el VIH?
El reservorio viral se refiere al conjunto de células CD4 que albergan el VIH y que se pueden encontrar en distintas partes del cuerpo, pero sobre todo en lugares como el intestino, el bazo y los ganglios linfáticos. Se dice que estas células infectadas por el VIH están latentes, o son «infecciones latentes», porque no producen el virus de forma activa y el sistema inmunitario no las reconoce ni las elimina. En cambio, persisten silenciosamente en el cuerpo y sobreviven a la terapia antirretroviral (TAR).
Si una persona que vive con el VIH deja el tratamiento antirretroviral, las células que forman parte del reservorio viral pueden empezar a producir más virus, lo que provoca un aumento de la carga viral o un «rebote viral».
Eliminar el reservorio viral del cuerpo significaría curarse del VIH. «Kick and kill» es un enfoque doble que identificaría y activaría las células del reservorio viral para, a continuación, hacer que el sistema inmunitario las eliminara.
Un agente activador (el «kick») obligaría a las células que forman parte del reservorio latente o viral a expresar proteínas virales. Un segundo agente (el «kill») haría que el cuerpo produjera células inmunitarias específicas contra el VIH, que luego serían capaces de reconocer y destruir las células infectadas por el VIH. De esta forma, una terapia eficaz de «kick and kill» obligaría a las células infectadas por el VIH a salir de su escondite y luego ayudaría al cuerpo a destruirlas.
En el estudio RIVER, los investigadores usaron un agente «estimulante» llamado vorinostat, un medicamento que se suele usar para tratar el cáncer. El agente «eliminador» fue una vacuna de «prime-boost» con células T, que ya había demostrado aumentar significativamente las respuestas de las células T frente al VIH.
¿Cómo sabemos que la técnica de «dar una patada y acabar con él» no funcionó en este estudio?
En el estudio RIVER participaron un total de 60 hombres, todos ellos con infección por VIH de reciente adquisición. Todos los participantes en el estudio comenzaron inmediatamente el tratamiento antirretroviral (TAR) con un régimen basado en un inhibidor de la integrasa y lograron una carga viral indetectable. Una vez confirmada la carga viral indetectable, se asignó aleatoriamente a los participantes a seguir solo con el TAR o a continuar con el TAR y recibir además la terapia «kick and kill».
Las personas que fueron seleccionadas para recibir la terapia «kick and kill» recibieron la vacuna de primovacunación y refuerzo, y tomaron 10 dosis de vorinostat.
Los investigadores compararon la cantidad total de ADN del VIH en las células CD4 de la sangre periférica (un indicador del tamaño del reservorio viral) tras 16 y 18 semanas entre las personas que recibieron la terapia «kick and kill» y las que no la recibieron.
No se observaron diferencias en el tamaño de este indicador del reservorio viral entre las personas que solo tomaban TAR y las que seguían la estrategia «kick and kill».
«El resultado es definitivo, pero es decepcionante», dijo Fidler.
El doctor Steve Deeks, de la Universidad de California en San Francisco, dijo que, aunque los resultados de este criterio de valoración principal fueron decepcionantes, seguimos «sin tener ni idea de si esta [estrategia de “kick and kill”] funciona o no». La medición del ADN del VIH en las células CD4 de la sangre periférica —que se usa como indicador sustitutivo del reservorio viral— puede que no sea una medida totalmente precisa del tamaño del reservorio viral, ni de hasta qué punto el sistema inmunitario del cuerpo puede controlar el virus si se interrumpe el tratamiento antirretroviral.
«La verdad es que no tenemos una buena forma de medir el reservorio y tampoco sabemos muy bien cómo medir los correlatos inmunológicos del control», dijo Deeks. Una interrupción planificada del tratamiento —siempre que se pudiera hacer de forma segura— aportaría información adicional sobre el éxito (o el fracaso) del tratamiento, dijo Deeks. Con una interrupción planificada del tratamiento, se suspendería el TAR a los participantes en el estudio para ver con qué rapidez y en qué medida se disparan de nuevo sus cargas virales.
En la rueda de prensa, Fidler se mostró de acuerdo con este punto y comentó que, aunque el estudio no había demostrado uno de los criterios de valoración principales, «eso no significa necesariamente que estas personas no estén en remisión, ni que el concepto sea incorrecto».
¿Por qué no funcionó aquí la estrategia de «dar una patada y acabar con él»?
Los distintos componentes del estudio parecieron funcionar como se esperaba: el vorinostat inhibió la desacetilación de las histonas y la vacuna de «prime-boost» indujo potentes respuestas de las células T CD4 y CD8. Sin embargo, el efecto combinado no pareció tener el resultado deseado sobre el reservorio viral.
Sharon Lewin, profesora de medicina de la Universidad de Melbourne, puso en contexto el estado actual de la investigación sobre la cura del VIH en una rueda de prensa de AIDS 2018 y planteó la posibilidad de que los nuevos agentes «kick» puedan tener un efecto mayor que el vorinostat, el agente «kick» de «primera generación».
«[El vorinostat] era lo que usábamos en 2014, y desde entonces ha habido avances importantes y ahora hay otros fármacos entre los que elegir», dijo. «Sin duda, estamos esperando resultados prometedores en algunos estudios con monos en los que se utiliza este enfoque con un agente activador diferente, pero esos estudios aún no se han trasladado a ensayos clínicos en humanos».
También es posible que la vacuna «prime-boost» no haya generado exactamente la respuesta inmunitaria necesaria para atacar las células reservorio.
¿Cómo será una cura para el VIH?
Es probable que una cura realista para el VIH se parezca más a una «remisión» del VIH que a una erradicación total. La persistencia del reservorio viral hará que sea extremadamente difícil, si no imposible, eliminar por completo del organismo las células infectadas por el VIH, según Deeks.
En cambio, «vamos a necesitar un sistema inmunitario que sea capaz de hacer frente a cualquier virus que quede, y tendrá que hacerlo durante 30, 40 o 50 años». En otras palabras, una cura sería algún tipo de terapia o vacuna que permitiera al propio sistema inmunitario del cuerpo impedir que el VIH se replique, incluso sin tratamiento antirretroviral.
«Si de verdad queremos usar una remisión curativa para cambiar el rumbo de esta epidemia, tendrá que ser escalable y asequible», dijo Deeks. «Básicamente, una inyección en el brazo, y creo que lo único que puede lograrlo serán las vacunas terapéuticas, para las que ya tenemos pruebas de concepto fuera del ámbito del VIH. De verdad que necesitamos una vacuna terapéutica. Al fin y al cabo, no va a ser muy eficaz para eliminar el reservorio, pero sí para controlarlo, que es, en mi opinión, lo que realmente necesitamos sobre todo».
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Fuente
Fidler, S. Un ensayo controlado aleatorio que compara el impacto de la terapia antirretroviral (TAR) combinada con un enfoque «Kick-and-Kill» frente a la TAR sola sobre los reservorios del VIH en personas con infección primaria por el VIH (IPV); ensayo RIVER. AIDS 2018, resumen 12977.