Según un estudio con monos presentado en la CROI 2018, un anticuerpo de amplia neutralización conocido como PGT121, cuando se usa junto con un estimulante inmunológico, podría actuar sobre el reservorio oculto del VIH y ayudar a eliminarlo. Estos hallazgos podrían contribuir al desarrollo de una cura eficaz contra el VIH o de una estrategia para mantener el VIH en remisión.
La mayoría de los anticuerpos (que forman parte del sistema inmunitario del cuerpo) solo pueden actuar contra una cepa de un tipo de virus. Sin embargo, los anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAbs), como el PGT121, son capaces de unirse a un alto porcentaje de cepas virales. Por eso, se ven como una estrategia prometedora para curar el VIH, ya que podrían seguir el ritmo del virus, que muta rápidamente.
Anteriormente, algunos estudios con personas han demostrado que los bNAbs pueden retrasar el rebote viral si se administran cuando se interrumpe la terapia antirretroviral (TAR) contra el VIH.
¿Pueden los bNAbs atacar el reservorio viral?
El reservorio viral —presente en distintas partes del cuerpo— se refiere al virus latente que persiste incluso cuando se toman medicamentos antirretrovirales. El reservorio viral es la razón por la que las personas que dejan de tomar los medicamentos contra el VIH ven cómo vuelve a aumentar su carga viral en cuanto dejan de tomarlos; en otras palabras, es lo que impide que se consiga una cura para el VIH.
En este estudio, el Dr. Dan Barouch, MD, PhD, y sus colegas investigaron la capacidad de los bNAbs para detectar y marcar para su destrucción el VIH que forma parte del reservorio viral.
Para comprobarlo, los investigadores administraron bNAb mientras el TAR mantenía la carga viral a niveles indetectables, pero luego lo interrumpieron y esperaron hasta que los niveles de bNAb ya no estuvieran en rangos terapéuticos en el momento de suspender el TAR. Los bNAb solo estaban activos mientras el TAR mantenía la carga viral a niveles indetectables, así que cualquier efecto sobre el rebote viral causado por el tratamiento con bNAb se podría atribuir a los efectos de ese tratamiento sobre el reservorio viral.
Los investigadores descubrieron que las infusiones de PGT121 junto con un estimulante inmunológico conocido como GS-9620 en monos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana simio (SHIV) retrasaban el rebote viral entre uno y dos meses después de dejar el tratamiento antirretroviral (TAR).
Como el tratamiento con bNAb no siguió surtiendo efecto tras suspender el TAR, la única forma de que se produjera este efecto sería que el tratamiento con bNAb hubiera destruido el virus presente en el reservorio.
«Nuestros hallazgos sugieren que podría ser posible desarrollar intervenciones para activar y eliminar una parte del reservorio viral», afirmó Barouch en un comunicado de prensa sobre el estudio. «Aunque todavía nos queda un largo camino por recorrer hasta encontrar una cura para el VIH, nuestros datos apuntan a una estrategia para actuar sobre el reservorio viral que se puede seguir explorando».
Detalles del estudio
En el estudio participaron 44 macacos rhesus infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana simio (SHIV), un virus similar al VIH que se utiliza a menudo en estudios con primates no humanos.
Tras la infección por SHIV, todos los monos presentaron cargas virales igualmente elevadas en la semana 1. A partir del día 7, se les inició un tratamiento antirretroviral diario, con lo que alcanzaron cargas virales indetectables, y se les mantuvo en tratamiento antirretroviral durante 96 semanas.
Los 44 monos siguieron con el tratamiento y se dividieron en cuatro grupos que recibieron:
- Cinco infusiones del anticuerpo bNAb contra el VIH conocido como PGT121, una vez cada dos semanas, desde la semana 106 hasta la semana 114
- Diez administraciones de GS-9620, un estimulante inmunológico de Gilead Sciences, una vez a la semana desde la semana 96 hasta la semana 114
- Ambas terapias, PGT121 y GS-9620, según los esquemas de dosificación descritos anteriormente
- Ninguna de las dos terapias (el grupo de control)
Tras la semana 114, los investigadores establecieron un periodo de lavado, durante el cual no se administró ni el PGT121 ni el GS-9620. Los monos siguieron recibiendo terapia antirretroviral hasta la semana 130, momento en el que se interrumpió el tratamiento.
Los niveles de PGT121 en sangre, ganglios linfáticos y biopsias colorrectales fueron indetectables entre las semanas 120 y 122 en los dos grupos que recibieron PGT121. Esto confirmó que no había actividad antiviral del PGT121 en el momento de suspender el TAR, lo cual es importante para determinar si el bNAb redujo el reservorio viral.
Resultados del estudio
En la semana 130, se suspendió todo el tratamiento antirretroviral y los investigadores analizaron si se producía un rebote viral durante los 160 días posteriores a la interrupción del tratamiento.
En el grupo de control, el virus volvió a aparecer en el 100 % de los animales de control entre los días 14 y 42. Los monos del grupo de control presentaron picos de carga viral elevados (la carga viral más alta tras la reaparición) y niveles de equilibrio moderados (la carga viral una vez que se ha estabilizado).
En el grupo que solo recibió GS-9620, 10 de los 11 monos experimentaron un rebote a los 21 días, como mediana. Estos monos tenían cargas virales similares a las del grupo de control.
En el grupo que solo recibió PGT121, nueve de los once monos volvieron a presentar el virus tras una mediana de unos 80 días. Algunos de estos monos volvieron a presentar el virus más tarde y tenían cargas virales más bajas.
En el grupo de tratamiento combinado, solo seis de los 11 monos tuvieron un rebote viral y, en la mayoría de los casos, este se produjo con un retraso considerable, con una mediana de 121 días. También mostraron una reducción tanto en el pico como en el nivel de equilibrio de la carga viral. Al final de los 160 días, casi la mitad (cinco de los 11) del grupo de tratamiento combinado no mostró ningún rebote viral.
A continuación, los investigadores llevaron a cabo lo que se conoce como un estudio de transferencia adoptiva, en el que se extraen células de un animal infectado y se transfieren a un animal no infectado para comprobar si hay algún virus capaz de replicarse. Querían ver si los animales que no habían vuelto a presentar síntomas seguían teniendo virus recuperable.
Los investigadores extrajeron células de los ganglios linfáticos y sangre de los animales que sí tuvieron un rebote y transfirieron las células a monos no infectados. Sorprendentemente, esto no provocó la transmisión de la infección, lo que sugiere que la cantidad de virus residual capaz de replicarse en los animales tratados con GS-9620/PGT121 era extraordinariamente baja.
Los investigadores también analizaron el ADN viral en la semana 120 (antes de dejar el tratamiento antirretroviral en la semana 130). El ADN viral estaba por debajo del límite de sensibilidad del análisis (indetectable) en todos los grupos cuando se analizaron las muestras de sangre. Barouch creía que esto se debía probablemente a que los monos habían empezado el TAR muy poco después de la infección. Sin embargo, al analizar los ganglios linfáticos, los investigadores pudieron detectar ADN viral en la mayoría de los del grupo de control, aunque los niveles de ADN viral eran considerablemente más bajos en el grupo de tratamiento combinado, lo que sugiere que sus reservorios virales se habían reducido.
¿Se va a estudiar esto en personas?
«El VIH es muy hábil a la hora de evadir el sistema inmunitario escondiéndose en ciertas células inmunitarias. El virus se puede mantener a niveles muy bajos con la terapia antirretroviral, pero vuelve rápidamente a niveles altos si una persona deja de tomar la medicación tal y como se le ha recetado», dijo Anthony S. Fauci, doctor en Medicina y director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), en un comunicado. «Los resultados de esta investigación en fase inicial aportan más pruebas de que podría ser posible lograr una remisión viral sostenida sin necesidad de tomar la medicación a diario».
Barouch señaló que otros estudios han revelado que, en comparación con otros anticuerpos bNAb, el PGT121 es especialmente eficaz a la hora de unirse a las células T CD4 activadas infectadas por el VIH e inducir las funciones de los anticuerpos, lo que podría ayudar a eliminar las células infectadas.
Los mecanismos que explican los rebotes tardíos (y la ausencia de rebotes) en el grupo de tratamiento combinado siguen sin estar claros, pero los resultados sugieren que los bNAbs, combinados con un estimulante inmunológico, podrían actuar sobre el reservorio viral.
Barouch dijo que los resultados quizá no serían tan significativos si no hubieran empezado con animales a los que se trató en una fase muy temprana de la infección aguda por el VIH. Pero señaló que ya se está llevando a cabo un estudio en el que se utilizan PGT121 y GS-9620 en monos con infección crónica.
Aunque los resultados son prometedores, en las personas no siempre se observan los mismos resultados que en los estudios con animales. Hay que seguir investigando para determinar la seguridad antes de probar la combinación de GS-9620 y PGT121 en personas.
Fuente
Barducci, E. y otros. La combinación de PGT121 con GS-9620 retrasa el rebote viral en monos rhesus infectados con SHIV. CROI, 2018, resumen 73LB.