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Este artículo fue publicado en el verano de 2000 en el Boletín de Tratamientos Experimentales Contra el SIDA, por la Fundación anti-SIDA de San Francisco. |
Lopinavir: el inhibidor de proteasa más potentepor Nicholas Cheonis En una época que verá pocos fármacos candidatos en el mercado, lopinavir (mejor conocido como ABT-378) de los Laboratorios Abbott puede ser el próximo fármaco que reciba la aprobación de la Administración de Alimentos y Fármacos de los EE.UU. (FDA). Los datos sobre el estado actual de la investigación sobre lopinavir se ofrecieron en distintas presentaciones de la 7a Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas (CROI), celebrada del 30 de enero al 2 de febrero del 2000 en San Francisco. De acuerdo con los datos disponibles, el futuro de este nuevo inhibidor de proteasa (IP) en desarrollo parece ser particularmente alentador. Impresionante actividad anti-VIHLopinavir fue desarrollado originalmente para atacar al VIH resistente a indinavir (Crixivan) y ritonavir (Norvir). En 1997, los estudios farmacocinéticos provisionales revelaron que este novedoso fármaco no solo ejercía diez veces mayor potencia que ritonavir, otro IP de Abbott, sino que su potencia también puede aumentar significativamente cuando se administra lopinavir junto con pequeñas cantidades de ritonavir. Este efecto sinérgico ocurre porque ambos IP son procesados por las enzimas hepáticas P450. En el cuerpo, la combinación de los dos IP -- en una formulación denominada ABT-378/r -- retrasa el procesamiento (eliminación) de lopinavir, permitiendo así un nivel plasmático más elevado del fármaco que incrementa su biodisponibilidad. Las investigaciones recientes indican que una formulación de 400 mg de lopinavir más 100 mg de ritonavir dos veces al día es capaz de ejercer una inhibición continua del VIH tipo salvaje (sin mutaciones) superior en más de 30 veces. En contraste, cada IP aprobado por la FDA tiene una capacidad inhibitoria máxima de 4 veces, en cuanto a la proporción entre el nivel más bajo del fármaco en el plasma y la concentración requerida para suprimir la reproducción del fármaco en un 50%. Eficacia en personas sin historial de tratamientoDurante la CROI de este año, el Doctor Roy Gulick, de la Universidad de Cornell, presentó los resultados de 72 semanas de un estudio continuo en fase II que está evaluando los efectos de diversas combinaciones de lopinavir y ritonavir en personas sin historial (sin uso previo) de tratamiento. Hubo dos grupos en este estudio ciego. Las 32 personas del Grupo I tomaron 200/100 mg ó 400/100 mg de ABT-378/r dos veces al día; las 68 personas del Grupo II tomaron 400/100 mg ó 400/200 de ABT-378/r mg dos veces al día. Los 100 participantes (el 4% mujeres, el 35% no blancos) recibieron la combinación de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir a partir de la semana 48. Además, todos los participantes en ambos grupos recibieron dosis estándar de los análogos nucleósidos (INTR) d4T (Zerit) y 3TC (Epivir). Aunque el promedio basal (pre-tratamiento) de las cargas virales fue de 5 logo copias/mL en Grupo I y 4,9 logo copias/mL en Grupo II, los resultados a partir de las 48 semanas indican que el 83% -- 86% de los participantes experimentaron reducciones de la carga viral a nivel indetectable (menos de 50 copias/mL). A las 72 semanas, 25 de los 27 participantes (el 93%) que permanecieron en el Grupo I, y 45 de 45 (el 100%) de los del Grupo II, mostraron cargas virales menores de 400 copias/mL. El promedio de los números de CD4 fue de 421 linfocitos/mm3 para el Grupo I y de 301 linfocitos/mm3 para el Grupo II. Todas las dosis de ABT-378/r fueron bien toleradas. Tan solo un participante suspendió el tratamiento debido a un evento adverso relacionado con el fármaco; el 12% abandonó el estudio por otras razones. Entre los efectos secundarios relatados, los más comunes fueron náuseas, dolor de cabeza, diarrea y debilidad. Los índices de laboratorio anormales de grado 3 (severos) y grado 4 (potencialmente mortales) incluyeron niveles elevados de grasa en la sangre (colesterol y triglicéridos) y elevaciones del ALT y AST (enzimas hepáticas). Los datos indican que la combinación de lopinavir/ritonavir, en particular la dosis de 400/100 mg dos veces al día, puede ser una opción de primera línea para las personas que nunca hayan tomado un tratamiento anti-VIH. Eficacia en personas con historial de tratamientoABT-378/r también parece ejercer beneficios en personas que han experimentado rebrote viral a pesar de haber empleado los IP actualmente disponibles. Durante la 7a CROI, el Doctor Steve Deeks, de la Universidad de California en San Francisco (UCSF), presentó datos recopilados de un estudio de 70 personas que habían tomado previamente un IP más los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR). El empleo previo de los IP fue el siguiente: el 44% de las personas había tomado indinavir, el 36% nelfinavir (Viracept), el 13% saquinavir (Fortovase/Invirase), el 6% ritonavir, y el 1% amprenavir (Agenerase). El promedio de la carga viral fue de 10.000 copias/mL. Todos los participantes fueron seleccionados al azar para recibir una dosis ciega de ABT-378/r (400/100 mg ó 400/200 mg dos veces al día) más dosis estándar de nevirapine (Viramune) y dos INTR, uno de los cuales era nuevo. A las 48 semanas, ambas dosis de ABT-378/r fueron bien toleradas. Tres participantes suspendieron el tratamiento debido a eventos adversos, mientras que el 13% lo suspendió por otras razones. La diarrea, náuseas y debilidad fueron los efectos secundarios más comunes. Al igual que en el estudio anterior, se documentaron anormalidades de laboratorio de grado 3 y 4, incluyendo colesterol, triglicéridos, y enzimas hepáticas elevadas. En varios casos, ABT-378/r funcionó contra el VIH resistente a otros fármacos. De 55 participantes cuyos datos fenotípicos de resistencia a los IP fueron disponibles al inicio del estudio, el 64% mostró una reducción de 4 veces o más en su sensibilidad a IP previamente usados. Sin embargo, a la semana 48, 49 de las 58 personas (el 84%) que tomaron ABT-378/r experimentaron reducciones de la carga viral por debajo de las 400 copias/mL. Los números CD4 aumentaron en un promedio de 125 linfocitos/mm3 desde un promedio de 349 linfocitos/mm3. Más allá de la resistenciaLa paradoja de la eficacia in vivo (en el cuerpo) de ABT-378/r en contraste con su aparente resistencia in vitro (en el laboratorio) fue discutida durante la 7a CROI por el Dr. Dale Kempf de los Laboratorios Abbott. El Dr. Kempf y su grupo de investigación analizaron las reacciones virológicas de participantes en un estudio realizado por el Dr. Deeks. En particular, analizaron datos sobre la resistencia genotípica y/o fenotípica, recopilados de 61 de los 70 participantes a las semanas 24 y 48. El grupo del Dr. Kempf descubrió que las personas reaccionaron de manera parecida a ABT/378r al margen de si tenían o no cepas del VIH fenotípicamente menos sensibles a lopinavir. Además, descubrieron un mayor número de mutaciones virales genotípicas asociadas con los IP que no estaban correlacionadas con una reducción de la eficacia farmacológica. Estos resultados sugieren que ciertos índices de la resistencia viral -- particularmente la presencia de mutaciones genotípicas de la resistencia y reducciones de la sensibilidad fenotípica -- no son pronósticos de la eficacia de ABT-378/r en personas con historial de uso previo de los IP. ConclusiónTodos los IP actualmente aprobados, incluyendo amprenavir, también parecen funcionar sinérgicamente con ritonavir. Sin embargo, lopinavir/ritonavir sigue siendo una de las combinaciones IP más alentadoras y mejor estudiadas hasta la fecha. Si Abbott logra comercializar esta formulación, tanto las personas con historial de uso de IP como sin él tendrán una opción de tratamiento formidable, siempre que tengan acceso a TARSA. El 1 de junio del 2000, los Laboratorios Abbott anunciaron que habían presentado a la FDA su solicitud para la aprobación y comercialización de ABT-378/r bajo el nombre Kaletra. Es probable que la FDA apruebe el fármaco a finales de este año si no surgen problemas inesperados durante los estudios en fase II/III que ya están en marcha. Lopinavir resulta disponible por ahora a través de un programa de acceso temprano para personas que no han experimentado beneficios con el tratamiento TARSA estándar (con los IP actualmente aprobados). La dosis adulta recomendada de lopinavir/ritonavir es de tres cápsulas tomadas dos veces al día con comida. Para contrarrestar las interacciones farmacológicas, las personas que tomen efavirenz (Sustiva) deben tomar cuatro cápsulas de lopinavir/ritonavir dos veces al día. Para mayor información, llame al 888-711-7193 (de 8:00 a.m. a 7:00 p.m. hora del este de los EE.UU.) Desde el extranjero, llame al 00-800-49-68-59-90. Nicholas Cheonis es editor asociado de BETA en inglés. Christopher Gortner es editor de las publicaciones en español de la Fundación del SIDA. Revisado el 15 de octobre 2000 |
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