Erradicación del VIH:
Las limitaciones de TARSA
La guerra contra el VIH
que se esconde en áreas "santuarios" del cuerpo -- áreas donde
el virus puede evadir los efectos inhibidores del tratamiento antiretroviral sumamente
activo (TARSA) -- terminó antes de que fuera oficialmente declarada.
por L. Joel Martínez
Traducción de Esteban Ibisch
Este artículo fue publicado inicialmente en inglés en
Research Initiative, edición del 5 de diciembre de 1999.
Se había esperado que los fármacos actualmente disponibles
consiguieran penetrar en estas reservas corporales, disipando y finalmente
erradicando el virus subyacente, pero esta esperanza se derrumbó
con el descubrimiento de que incluso fuera de las áreas de reserva,
el VIH todavía persiste en un estado latente infeccioso, dentro
de linfocitos de memoria CD4 inactivos que sobreviven por un tiempo prolongado
y no son inhibidos fácilmente por TARSA.
En otras palabras, aunque el tratamiento eficaz pudiera erradicar el
VIH de las reservas corporales, la presencia de las células de
memoria latentemente infectadas representa otra reserva viral no
afectada por este tratamiento. Esta denominada segunda reserva viral ha
aumentado el tiempo del tratamiento para la erradicación potencial
de los dos o tres años citados inicialmente a un cálculo
menos alentador de 10 a 60 años. Sin dejarse intimidar por tan
lamentables noticias, los partidarios de interleucina-2 (IL-2) siguieron
sus experimentos con la meta de poder eliminar las reservas a través
del uso de la citoquina en combinación con TARSA.
Millones de células aisladas de un pequeño grupo de pacientes en los
Institutos Nacionales de la Salud [1] fueron evaluadas para determinar
si alguna continuaba infectada latentemente por el VIH. A pesar de la aparente ausencia
de VIH o de niveles extremadamente bajos del virus, todos los pacientes experimentaron
un rebrote viral al suspender sus regímenes. [2] Este pequeño
escombro residual de VIH representa un gran obstáculo en la lucha para apagar
el constante fuego viral. Además, los científicos creen que este nivel
reducido de replicación podría estar reemplazando las reservas restantes
de células infectadas. [3]
Por si esto no fuese suficientemente desalentador, un reciente artículo
publicado en Nature Medicine complica la situación aún
más, al poner en duda algunos de los principios básicos
que subrayan las teorías de erradicación, y lo que es más
importante, algunas de las suposiciones sobre lo que ocurre durante la
supresión viral por TARSA.
En un artículo titulado "Diseminación continua del VIH durante TARSA"
[4] los autores cuestionan el modelo generalmente aceptado de la cinética
del VIH bajo tratamiento. Bajo su nuevo modelo, la replicación viral continúa
incluso después de la denominada supresión "completa" por TARSA
y esta replicación constante no es "insubstancial." Además,
esta replicación, de acuerdo con los científicos, no se limita a los "tejidos
aislados."
Si esto es cierto, entonces es lógico suponer que TARSA es únicamente
un "tratamiento antiretroviral moderadamente activo."
La sobreestimación de la potencia de los regímenes actuales
de hecho podría ser el último toque en la lápida
de la teoría de erradicación, al menos empleando los tratamientos
actuales. Más alarmante es la posibilidad de que los niveles continuos
indetectados de replicación de VIH acaben dando lugar al desarrollo
de resistencia a los fármacos y que con el tiempo el virus supere
todos los beneficios del tratamiento de combinación. Actualmente,
no hay evidencia de que los niveles bajos de replicación ocasionen
resistencia. No obstante, el nuevo modelo propuesto por los autores podría
derivar en aplicaciones clínicas que influyan en las opciones de
tratamiento para el paciente y en el diseño futuro de fármacos
dentro de la industria.
El antiguo modelo Ho
En el modelo de tratamiento cinético propuesto por el Doctor David
Ho y otros, el empleo inicial del tratamiento de combinación no
conlleva la destrucción directa de VIH sino más bien la
protección de nuevas células de la infección. De
esta forma, las células que producen el VIH en el momento en que
se administra TARSA continúan produciendo el virus y es sólo
con la muerte de estas células y su sustitución por nuevas
células cuando se observa una reducción en el nivel de VIH
(carga viral). Esta reducción ocurre rápidamente, ya que
la mayor parte del virus (más del 99%) es producido por células
que viven sólo un día o día y medio.
De acuerdo con la teoría, TARSA ocasiona una pronunciada reducción
en el nivel VIH (fase I), seguida de una reducción más lenta
que refleja la infección en otra reserva de células infectadas,
tales como macrofágos y monocitos, que generalmente tienen un período
de vida más largo (fase II). Ho postula que bajo tratamiento eficaz
y potente, estas células finalmente morirán y serán
sustituidas por células no infectadas, con el resultado final de
que el VIH terminará siendo erradicado del cuerpo. El descubrimiento
de la infección latente de células memoria que viven por
un período de tiempo más largo que el segundo grupo de células
alejó el potencial de erradicación y creó la posibilidad
de un nivel de reducción del VIH aún más lento (Fase
III).
A pesar de todo, los científicos han especulado que podría
ser posible activar estas células inactivas, acortando sus vidas
y acelerando la eliminación de la reserva de infección.
Bajo este modelo de tratamiento, la reducción del VIH corporal
refleja las semividas de diferentes poblaciones celulares: el linfocito
CD4 infectado y productivo, la célula con una vida más larga
y la célula de memoria latentemente infectada. Mientras más
corta sea la vida de la célula, más rápidamente podrá
ser sustituida por una célula no infectada y más rápida
será la reducción del nivel del VIH. Del mismo modo, cuanto
más larga sea la vida de la célula, más tiempo podrá
sobrevivir el VIH. Una vez que se haya eliminado la infección en
las tres reservas celulares mencionadas (por muerte natural de las células
o por estimulación artificial, como con el uso de IL-2), de acuerdo
con Ho el paso siguiente será la erradicación del VIH.
Mientras que el tiempo requerido para la erradicación ha ido creciendo,
alejando cada vez más la meta de la realidad, la esperanza de poder
descubrir un mecanismo que acelere las dos últimas fases de eliminación
del VIH continúa siendo una posibilidad verdadera, aunque remota.
El nuevo modelo de "estallido viral"
El nuevo modelo propuesto en Nature Medicine descarta uno de los
principios centrales de la teoría de Ho, ya que sostiene que TARSA
no es capaz de detener por completo la infección de nuevas células.
Al contrario, el nuevo modelo sostiene que la infección viral de
nuevas células continúa incluso después de la introducción
del tratamiento y que TARSA únicamente afecta a la amplitud y frecuencia
de la infección.
De acuerdo con este nuevo modelo, el VIH es producido durante episodios
de reacción inmunológica en estallidos intermitentes localizados
dentro del tejido linfático. Al ponerse en contacto con un antígeno,
los linfocitos CD4 infectados o células que presentan antígenos
(CPC) son activados para la lucha. Es durante este proceso cuando las
células activadas producen el VIH en "estallidos", facilitando
la infección de otras células activadas y células
cercanas que no forman parte de la reacción inmunológica.
Al final, la reacción inmunológica disminuye y apaga el
estallido de producción viral. De acuerdo con los autores de este
modelo, la producción de VIH es local y transitoria, pero continua,
ya que los estallidos son múltiples, coincidentes y ocurren en
diferentes etapas.
La introducción del tratamiento anti-VIH generalmente ocasiona
una rápida reducción del nivel del VIH. Este descenso ocurre
en las dos primeras semanas de tratamiento (correspondientes a la fase
I) y refleja la fuerte, pero incompleta, supresión de la replicación.
El empleo de fármacos antiretrovirales reduce la amplitud de los
estallidos virales y disminuye su frecuencia, pero de acuerdo con el modelo,
el virus sigue replicándose e infectando nuevas células.
Una segunda fase más lenta de reducción sigue al tiempo
que el tratamiento reduce los estallidos virales y como consecuencia la
cantidad de células de memoria infectadas. Esta reducción
más lenta corresponde a la fase II descrita anteriormente. Los
autores anotan que esta segunda y más lenta reducción va
atenuándose con el tiempo; en otras palabras, la incidencia de
reducción del VIH se torna progresivamente más lenta e incluso
puede parar por completo. Cuanto esto ocurre, se establece un nuevo estado
constante de reproducción viral que no puede detectarse por medio
de los análisis actuales.
¿Cuál es la causa de esta reducción atenuada? Una de las
explicaciones es que del mismo modo que los eventos de activación
disminuyen con TARSA, la reserva de células de memoria también
se reduce. Cuando hay menos eventos que activan la reacción inmunológica,
la reserva reducida de células de memoria se emplea a un nivel
más bajo. Otros factores que podrían contribuir a la atenuación
son el crecimiento progresivo de la proporción de partículas
virales resistentes a los fármacos y la distribución no
uniforme del efecto antiretroviral en los tejidos linfáticos infectados.
Mientras que algunos científicos consideran que la reproducción
residual está dentro del contexto de áreas corporales aisladas
como el cerebro, donde la producción viral puede continuar aunque
haya sido bloqueada en el resto del cuerpo, este modelo propone que la
transmisión viral puede ser esencialmente un evento local (transmisión
directa entre células). Los fármacos sólo bloquean
la transmisión parcialmente, y la distribución de sus efectos
en el tejido puede variar, permitiendo así una replicación
viral que varía considerablemente de tejido a tejido.
¿Qué consecuencias se derivan de este nuevo modelo?
Puesto que las células continúan produciendo el VIH incluso
después del inicio de TARSA, y dado que el virus es producido en
estallidos múltiples que son difíciles de eliminar, los
autores del nuevo modelo postulan que alcanzar la erradicación
a través del empleo de los fármacos actualmente disponibles
sería un "esfuerzo formidable". Afirman que la eficacia
de los fármacos actualmente disponibles ha sido sobrestimada y
-- más sorprendentemente -- cuestionan que tenga sentido estimular
células latentemente infectadas ante la presencia de TARSA. Bajo
su modelo, tal estimulación puede dar lugar a la infección
de nuevas células.
El Dr. Grossman y otros predicen que el descubrimiento de distintas formas
de aumentar la actividad anti-VIH de los linfocitos T citotóxicos
(asesinos) o de generar anticuerpos neutralizantes o incluso el desarrollo
de fármacos con mayor eficacia, que penetren los tejidos de manera
más uniforme, podrían formar parte de la solución
al problema de la erradicación.
Preguntas planteadas
Este nuevo modelo de dinámica viral ante TARSA plantea diversas preguntas que
merecen investigación. Si TARSA sólo crea un nuevo estado constante de
replicación viral que se escapa a los niveles actuales de determinación,
¿cuál sería el verdadero nivel "seguro" constante de replicación
que no implique el riesgo de desarrollar resistencia? ¿Menos de 50 copias? ¿20 copias?
Además, ¿varía este nivel de persona a persona? El fenómeno aberrante
de "desconexión" [5] y la experiencia de pacientes
que no progresan clínicamente a pesar de recibir tratamientos subóptimos
(por ejemplo, dos análogos nucleósidos) presenta argumentos en favor de
la teoría de que un nivel constante de carga viral superior al nivel de detección
no pronostica automáticamente la progresión clínica.
En cualquier caso, este modelo favorece el uso de tratamientos con una
farmacocinética superior. Fármacos como ABT-378/r, con su
elevado nivel mínimo, efavirenz (Sustiva) con su semivida larga
y aparente capacidad para penetrar el tejido, y la combinación
de indinavir (Crixivan) y ritonavir (Norvir), con su elevada y uniforme
distribución, son los candidatos favorables aparentes si este modelo
se confirma como el más lógico.
De interés, también, es el uso de interleucina 2 (IL-2)
como método de purgar la infección del VIH. El nuevo modelo
da a entender que el uso de IL-2 podría ser contraproducente, pero
la evidencia práctica parece contradecir tal suposición.
Finalmente, el empleo potencial de medicamentos inmunosupresores para
disminuir más la amplitud y frecuencia de los estallidos virales
parece estar fundamentado en teoría.
Al igual que los estallidos virales descritos en este artículo,
es seguro suponer que el nuevo modelo de infección por el VIH en
el cuerpo provocará muchos otros "estallidos" de debate
sobre la dinámica virológica.
L. Joel Martinez trabaja en el Centro del SIDA en Houston,
Texas.
Referencias
1. En inglés denominado "National Institutes
of Health" o con las siglas "NIH".
2. Nature Medicine, 5:6,p. 651, 1999.
3. New England Journal of Medicine, p.1614, 1999
y más recientemente en Journal of the American Medical Association, 282;17,
p. 1668, 1999.
4. En inglés denominado "Ongoing HIV dissemination
during HAART", Nature Medicine 5:10, p. 1099, 1999.
5. "Desconexión" se refiere a aquellos
pacientes que nunca llegan a alcanzar niveles incontables de VIH aun tratados con TARSA
o que muestran rebrotes virales desde un nivel incontable a un nivel detectable y mantienen
el aumento de células CD4.
Revisado el 15 de octobre 2000
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