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Este artículo fue publicado en agosto 1999 en el Boletín de Tratamientos Experimentales Contra el SIDA, por la Fundación anti-SIDA de San Francisco.
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Informes de Conferenciaspor Harvey Bartnof, MD Esta edición de Notas de Investigación presenta resúmenes de informes de varios congresos recientes incluyendo la Segunda Reunión Internacional sobre el Tratamiento de Salvamento para la Enfermedad VIH (en inglés: STHI), llevado a cabo en Toronto, Canadá, del 19-21 de 1999, y la segunda reunión anual sobre la Investigación de las Reservas del VIH y la Reconstitución del Sistema Inmunológico (THRRIS), llevado a cabo en Washington D.C., del 18 al 19 de abril de 1999. ¿Tienen un papel los descansos farmacológicos en el tratamiento anti-VIH?
Durante el congreso STHI, se abordó el tema de los descansos farmacológicos en varias ocasiones. Un descanso farmacológico se refiere a la suspensión temporal del tratamiento antirretroviral. Los resultados muy provisionales de un estudio sugieren un beneficio potencial otorgado por el descanso farmacológico en personas que hayan experimentando un rebrote de la carga viral ('insuficiencia") después de haber tenido exposición significativa a los fármacos anti-VIH. Hasta ahora, la mayoría de los investigadores estaban de acuerdo en que las personas VIH positivas en tratamiento nunca deben tomar descansos, ya que en casi todas las personas la carga viral rebrotaría y las cepas VIH reproducidas en ese tiempo probablemente resultarían resistentes a los fármacos suspendidos. Si esto ocurre, entonces la supresión viral sería mínima e insuficiente al iniciar el tratamiento de nuevo, incluso si el régimen suspendido había logrado reducir la carga viral a indetectable antes del descanso. Además, a partir de un periodo de rebrote viral, el número CD4 eventualmente empieza a decaer. Las pautas del Departamento de Salud y Servicio Humano para El Empleo de los Fármacos Antirretrovirales en los Adultos y Adolescentes VIH positivos señalan que la suspensión del tratamiento antirretroviral puede ser indicada para personas que ya no obtienen beneficio de ello y/o carecen de opciones; esta recomendación puede aplicarse a algunas personas que hayan empleado múltiples regímenes de combinaciones que incluyan todos o la mayoría de los fármacos anti-VIH disponibles. La Doctora Veronica Miller, de la Universidad Goethe en Francfort, Alemania, presentó datos provisionales sobre 39 personas que tomaron un descanso farmacológico después de haber experimentando el rebrote de la carga viral. Todas tenían antecedentes significativos del empleo de fármacos antirretrovirales. Los descansos duraron dos meses o más. A partir de la suspensión de los regímenes, se inició un estudio de mega-TARSA con seis o más fármacos anti-VIH. Durante el periodo sin tratamiento, el promedio de incremento del ARN del VIH fue de 0,7 logo copias/mL y el promedio de reducción CD4 de 89 linfocitos a 49 linfocitos/mm3. Un número CD4 menor de 200 indica un riesgo mayor de desarrollar una enfermedad oportunista (EO). Es de interés que cuando Miller administró pruebas de resistencia al final del descanso, dos tercios de los participantes no manifestaron cepas resistentes detectables. Todos los participantes habían mostrado cepas farmacológicamente resistentes antes del descanso. Las cepas de los participantes volvieron a ser de tipo salvaje al no estar bajo los efectos de los fármacos antirretrovirales (tipo salvaje se refiere a la cepa del VIH de la infección inicial, la cual es generalmente no resistente). Los demás participantes - un tercio - manifestaron cepas persistentemente resistentes al final de sus descansos. Dos meses después del inicio de mega-TARSA, los dos tercios cuyo VIH había vuelto a ser de tipo salvaje experimentaron una reducción en su carga viral mucho más significativa que el tercio que mantuvo cepas resistentes. El grupo de tipo salvaje experimentó un promedio de reducción en la carga viral de 2,8 logo copias/mL, mientras que el otro grupo experimentó una reducción de solo 1 logo copia/mL. Además, a partir de los seis meses, el 78% del grupo de tipo salvaje experimentó una carga viral indetectable (límite de detección de 500 copias/mL), comparado con solo el 17% del grupo de resistencia persistente. Los datos suscitan varias preguntas. La explicación más obvia sobre las diferencias en la reducción de la carga viral a partir del inicio de mega-TARSA es que los participantes con cepas salvajes probablemente tenían una población persistente pero mínima de VIH resistente que no fue determinada al final del descanso farmacológico. Estas cepas resistentes pueden localizarse en tejido linfático u otras áreas del cuerpo. Es muy posible que a partir de un periodo de observación más largo de mega-TARSA, estas cepas resistentes se multiplicaran y predominaran. Entonces, quizás sería posible tomar otro descanso, seguido por otro curso de mega-TARSA. Las posibilidades son interesantes, pero especulativas, ya que se requiere más investigación y evaluación para proveer respuestas. Por ahora, los datos provisionales deben considerarse experimentales, enfatizando que los números CD4 de los participantes se redujeron a un nivel de sumo peligro para el desarrollo de una EO. Cameron, D.W. and others. Proposed trial of treatment alternatives in persons with advanced virological failure of HAART, STHI. Abstract 033. Miller, V. and others. Mega-HAART, resistance, and drug holidays. STHI. Abstract 030. Efavirenz/d4T/3TC es una combinación potente
Cohen, C. and others. A pahse II, open-label, multicenter study to characterize the effectiveness and safety of eavirenz in combination with stavudine and lamivudine in antiretroviral-naive HIV-infected persons (Study DPC 266-043). 9th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Berlin, Germany. March 21-24, 1999. Abstract 006. El régimen TARSA de salvamento demuestra beneficios
El Doctor Ruy Gulick de la Universidad de Cornell presentó los resultados del Estudio ACTG 359 durante STHI. Este estudio complejo incluyó seis secciones, con la meta de determinar los beneficios de regímenes de dos a tres clases de fármacos en participantes que experimentaron rebrote viral mientras estaban tomando una combinación con indinavir (Crixivan). Ninguno de los participantes había tomado un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (INNTRI). Doscientas setenta y siete personas participaron en el estudio. Se empleó la dosis de 600 mg dos veces al día para delavirdina, y dosis respectivas de 400 mg dos veces al día para ritonavir más saquinavir. Las dosis de nelfinavir más saquinavir fueron de 750 mg y 800 mg tres veces al día, respectivamente; la dosis de adefovir fue de 120 mg diarios. Los resultados provisionales a partir de las 16 semanas indicaron que la sección del estudio con la mayor reducción a indetectable en la carga viral fue la sección de delavirdina/nelfinavir/saquinavir, con un promedio de reducción del 46% (límite de 500 copias/mL). La sección de delavirdina/ritonavir/saquinavir experimentó una reducción del 33% al nivel indetectable. Las otras secciones incluyeron las mismas combinaciones dobles de inhibidores de proteasa, y se añadió o sustituyó adefovir en vez de delavirdina. Al añadir adefovir al régimen con delavirdina, la reducción a indetectable fue del 36% y el 31%, respectivamente en cada sección. Al sustituir delavirdina con adefovir, las reducciones fueron mayores. El 37% de los participantes experimentó anormalidades de laboratorio severas o potencialmente mortales. La sección de adefovir manifestó menos anormalidades de laboratorio que las secciones de delavirdina; es de interés que adefovir redujo de manera significativa la concentración sanguínea de delavirdina, indicando que no se deben combinar estos fármacos en el mismo régimen. Los resultados provisionales a corto plazo señalan que un porcentaje mayor de personas que han experimentado rebrote viral a pesar del empleo de un régimen con indinavir puede volver a mostrar una carga viral indetectable de nuevo a través del régimen de delavirdina/saquinavir más nelfinavir o ritonavir. La sustitución de delavirdina por adefovir ocasiona menos beneficio. Los resultados también indican que la dosis de 600 mg dos veces al día de delavirdina puede ser una alternativa a la dosis estándar de 400 mg tres veces al día. Gulick, R.M. and others. Salvage therapy with saquinavir soft-gel capsules in combination with ritonavir or nelfinavir and delavirdine, adefovir dipivoxil, or both: ACTG 359. STHI. Abstract 020. Nuevas pautas sobre Sildenafil (Viagra) y los inhibidores de proteasa
Sildenafil (Viagra) fue aprobado por la Administración de Fármacos y Alimentos (FDA) para el tratamiento de la impotencia, o disfunción de la erección y ha resultado ser uno de los fármacos más vendidos en el mundo. Ahora, la Asociación Americana del Corazón y el Colegio Americano de Cardiología han publicado pautas sobre el empleo de sildenafil con otros medicamentos, incluyendo los inhibidores de proteasa. Puesto que los inhibidores de proteasa inhiben el metabolismo de sildenafil (y de muchos otros fármacos) a través del sistema enzimático hepático P450, las personas que combinan un inhibidor de proteasa con sildenafil pueden sufrir una concentración extremadamente elevada de sildenafil en su sangre. La concentración extrema puede ocasionar efectos adversos, de los cuales el más peligroso es la presión arterial baja. En los casos más severos, las personas afectadas han fallecido. Sin embargo, la mayoría de las mortalidades asociadas con sildenafil han ocurrido en hombres mayores de 65 años de edad, muchos de los cuales estaban tomando otros medicamentos para el corazón o para la presión arterial alta o ambas afecciones. El metabolismo de sildenafil es más lento en las personas mayores de 65 años y en personas con la enfermedad hepática crónica, incluyendo la hepatitis C o B crónica. Otra toxicidad asociada con sildenafil es priapismo, o la erección persistente y dolorosa, afección que puede ser de emergencia. Incluso sin el tratamiento concurrente con los inhibidores de proteasa, los efectos de sildenafil se ven acentuados por el uso de otros fármacos que dilatan las vesículas sanguíneas y reducen la presión arterial. Ejemplos de tales fármacos incluyen los inhaladores de nitrato para tratar la angina (dolor de pecho asociado con el corazón) y las drogas recreativas como los nitratos o "poppers", los cuales son empleados a veces como estimulantes sexuales. Igual que en el caso de los inhibidores de protesa, otros medicamentos comúnmente empleados por las personas VIH positivas pueden ocasionar el mismo efecto inhibidor sobre el citocromo P450 de las enzimas hepáticas, incluyendo los antibióticos macrólidos, los antimicóticos orales, y el bloqueador histamínico/ácido cimetidina (Tagamet). Se emplean varios antibióticos incluyendo claritromicina (Biaxin), azitromicina (Zithromax) y eritromicina, y fármacos antimicóticos orales como fluconazola (Diflucan), ketoconazola (Nizoral) e intraconazola (Sporanox) para prevenir o tratar las EO relacionadas con el VIH. Las pautas de la Asociación Americana del Corazón enfatizan que:
Algunos médicos deben considerar si sildenafil es apropiado para los pacientes que toman inhibidores de proteasa; sin embargo si se receta el fármaco, la dosis inicial debe ser muy baja, por ejemplo de 12,5 mg (la mitad de una tableta de 25 mg). Además de las recomendaciones mencionadas, la FDA ha mandado que las compañías farmacéuticas revisen los folletos de sus productos inhibidores de proteasa para incluir las precauciones e indicaciones sobre el uso concurrente de sildenafil. Debe mencionarse que las personas VIH positivas de treinta años de edad o más pueden correr un riesgo incrementado de sufrir enfermedad arterial cardiaca y un ataque al corazón si tienen un co-factor o más que aumenten el riesgo. Tales co-factores incluyen el colesterol elevado (el cual puede ser inducido o empeorado por los inhibidores de proteasa y algunos INNTRI), un antecedente familiar de enfermedad cardiaca temprana, y el fumar. Debido a su potencial de ocasionar graves e incluso mortales efectos secundarios, sildenafil debe ser recetado siempre bajo la supervisión de un médico experimentado en su empleo; no se debe comprar sildenafil sin receta por la Red Internet y otros locales no autorizados. Cheitlin, M.D. and others. Use of sildenafil (Viagra) in persons with cardiovascular disease. Journal of the American College of Cardiology 33(1): 273-282, 1999; Circulation 99(1): 168-177, 1999. Colebunders, R. and others. Sexual dysfunction with protease inhibitors. The Lancet 353: 1802. May 22, 1999. Martinez, E. and others. Sexual dysfunction with protease inhibitors. The Lancet 353: 810-811. March 6, 1999. Nandwani, R. and others. Possible interaction between sildenafil and HIV combination therapy. The Lancet 353: 840. March 6, 1999. TARSA elimina el virus de la hepatitis C
Un efecto adverso documentado de algunos de los inhibidores de proteasa es la toxicidad hepática, señalada por incrementos en las concentraciones de las enzimas hepáticas (ALT/SGPT y AST/SGOT) Este efecto tiene más tendencia a manifestarse en personas VIH positivas infectadas por el virus de la hepatitis B o C (VHB/VHC). Muchos médicos suspenden el tratamiento anti-VIH si estas concentraciones resultan demasiado altas. Sin embargo, un informe de caso procedente del Hospital Universitario de San Carlos en Madrid, España, indica que puede existir una causa no relacionada con la toxicidad farmacológica que explique el incremento en estas concentraciones. En la edición del 3 de junio de 1999 de la revista The New England Journal of Medicine, la Doctora María Velasco y sus colegas presentaron el caso de un hombre VIH positivo cuya hepatitis B crónica resultó eliminada después de padecer un brote de hepatitis al iniciar TARSA. La infección VHB no había reaccionado al tratamiento previo con alfa interferón. Inicialmente sus pruebas de sangre indicaron que padecía infección crónica por el VHB confirmada por un resultado positivo a la prueba del antígeno B de la hepatitis y del ARN del VHB. Una biopsia del hígado demostró hepatitis activa y crónica. Resultó negativo para otras infecciones virales hepáticas. Los médicos añadieron ritonavir a su régimen de ddI/AZT. A partir de nueve semanas de tratamiento, el hombre experimentó vómitos e inflamación hepática, y sus enzimas hepáticas incrementaron significativamente. Los médicos continuaron con su régimen TARSA. Dos semanas después, los síntomas desaparecieron; a los cinco meses las enzimas hepáticas volvieron a la concentración normal y el hombre resultó VHB negativo por la prueba de antígeno del VHB, e antígeno y ADN del VHB. Además, desarrolló simultáneamente anticuerpos al antígeno de la superficie del VHB. Los resultados de estas pruebas indican que el hombre logró eliminar la infección crónica por el VHB. Durante este mismo periodo, su carga viral del VIH se redujo en 1 logo copia/mL y su número CD4 aumentó a 384 linfocitos/mm3. Este caso representa el tercero documentado de una mejoría en el curso de la infección VHB a partir del inicio del régimen TARSA que incluye ritonavir en personas infectadas por el VHB y el VIH. Los autores del informe reciente enfatizan que el incremento en la concentración de enzimas hepáticas observada al iniciar TARSA puede representar un brote de hepatitis relacionado con la reconstitución inmunológica. El brote puede no estar relacionado con la toxicidad de los fármacos y se debe continuar TARSA siempre que sea posible. No se sabe si los regímenes TARSA que no incluyan ritonavir pueden producir los mismos resultados. Velasco, M. and others. Resolution of chronic hepatitis B after ritonavir treatment in an HIV-infected individual. New England Journal of Medecine 340(22): 1765-1766. June 3, 1999. Adefovir más eficaz en combinación con 3TCAdefovir dipivoxil es un análogo nucleótido experimental, inhibidor de la transcriptasa inversa. Varios estudios clínicos indican que el empleo de adefovir produce mayores reducciones en la carga viral cuando forma parte de un régimen de combinación que incluye 3TC. Adefovir demuestra su mayor eficacia si la persona tiene resistencia a 3TC y resistencia de bajo grado a AZT. Adefovir también ha demostrado efecto contra cepas del VIH con resistencia múltiple a los análogos nucleósidos. Actualización de las pautas federales para el tratamiento del VIHEl Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE.UU. ha indicado su empeño en mantener sus pautas para el tratamiento de la enfermedad VIH actualizadas conforme a la disponibilidad de nueva información clínica. Las pautas fueron actualizadas de nuevo el 5 de mayo de 1999 como resultado de información presentada durante la sexta conferencia CROI en enero. Las pautas completas están disponibles en la Red a través del Servicio de Información del Tratamiento VIH/SIDA en www.hivatis.org o llamando al 1-800-448-0440 en los EE.UU. Los cambios o actualizaciones incluyen lo siguiente: Las combinaciones con efavirenz son una opción de tratamiento preferidaAunque efavirenz ha sido incluido anteriormente como una opción preferida, el cambio señala que efavirenz puede ser substituido por un inhibidor de proteasa cuando se combina con dos análogos nucleósidos como tratamiento de primera línea en personas sin antecedente del tratamiento anti-VIH. No existe un límite de carga viral diferente para las mujeresEn la sección que describe cómo usar las concentraciones del ARN del VIH para iniciar el tratamiento, las pautas ahora reconocen que sí existen diferencias entre la carga viral de los hombres y las mujeres. Estudios recientes sugieren que las determinaciones de la carga viral son cerca del 50% menores que en los hombres, al tomar en cuenta el mismo nivel de reducción en los linfocitos CD4 y la progresión de la enfermedad. Sin embargo, tal determinación reducida no ha resultado consistente en todas las poblaciones de mujeres evaluadas; la observación se limita a mujeres no embarazadas que fueron infectadas primariamente por el uso de drogas intravenosas. Además, una diferencia del 50% en la carga viral ya viene incluida en el margen de variación de las pruebas. Por esta razón, las pautas "no recomiendan cambios en la guía actual sobre el límite de carga viral para el inicio del tratamiento [en las mujeres]." El régimen de combinación con abacavir es incluido como opción alternativaComo resultado de los estudios clínicos sobre el tratamiento de combinación triple con abacavir para las personas sin antecedente del tratamiento anti-VIH, las pautas ahora incluyen abacavir/3TC/AZT como opción inicial. Sin embargo, esta combinación de tres análogos nucleósidos es una alternativa y no una opción preferida de primera línea. Una consideración es el nivel de incertidumbre acerca de la durabilidad de la supresión viral otorgada por tres fármacos. Otra consideración es la reacción de hipersensibilidad que puede desarrollar en el 3-5% de las personas que toman abacavir. En contraste, las pautas reconocen que una ventaja de esta combinación es que no emplea las otras dos clases de fármacos anti-VIH - los inhibidores de proteasa y los INNTRI. Las pautas señalan que por ahora no hay datos concretos sobre la combinación de abacavir con ambas clases. Hidroxurea como tratamiento adjuntoLas pautas señalan que hidroxurea puede aumentar la capacidad de ciertas combinaciones anti-VIH, particularmente aquellas que incluyan ddI y/o d4T. Sin embargo, debido a efectos secundarios y a una falta relativa de estudios controlados con hidroxurea, las pautas indican que se requiere mayor información sobre este fármaco antes de poder elaborar recomendaciones definitivas. Hidroxurea puede ocasionar reducciones en las concentraciones de células sanguíneas, defectos natales, neuropatía, pérdida del cabello, y reducciones en el número CD4. ddI/3TC como clave de los análogos nucleósidosEntre las combinaciones preferidas de primera línea, se ha añadido un nuevo componente análogo nucleósido: ddI más 3TC. Sin embargo, esta adición es recomendada como una de solo "leve fortaleza." Las otras cinco opciones originales de análogos nucleósidos dobles son clasificadas como "fuertes." Otros cambios y/o actualizaciones sobre el consumo de alimentos con los distintos fármacos anti-VIH, el empleo del tratamiento durante el embarazo y la toxicidad vienen incluidos en el documento completo. Harvey Bartnof, MD es miembro del Comité de Consejo Científico de la Fundación del SIDA de San Francisco desde 1987. Christopher Gortner es el editor de BETA en español y Noticias Positivas.
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