Este artículo fue publicado en agosto 1999 en el Boletín de Tratamientos Experimentales Contra el SIDA, por la Fundación anti-SIDA de San Francisco.

Verano 1999 Contenido

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WF10: Un nuevo fármaco inmunomodulador

por Leslie Hanna
Traducción y adaptación de Christopher Gortner

WF10 es un nuevo tratamiento anti-VIH con un concepto innovador. Se trata de un modulador del sistema inmunológico que aumenta las funciones de los macrófagos y está diseñado para funcionar como tratamiento acompañante del tratamiento antirretroviral estándar. Los estudios ya completados indican que WF10 puede ser empleado con seguridad y puede resultar útil en particular para las personas con la enfermedad VIH moderada a avanzada. El fármaco, administrado por vía intravenosa, también parece regular las reacciones inmunológicas en las personas que padecen cáncer. OXO Chemie Inc. del sur de San Francisco, es la compañía fabricante en conjunción con OXO Chemie GmbH en Alemania.

Historial clínico

La gama de fármacos antirretrovirales empleados en los regímenes TARSA, en particular los inhibidores de proteasa, han aportado significativos beneficios a las personas VIH positivas. A pesar de estos beneficios, la investigación ha demostrado que los tratamientos actuales no parecen ser capaces de eliminar por completo la replicación viral en la mayoría de las personas. En parte, esto es debido a la falta de cumplimiento. Pero otro aspecto importante del control viral está relacionado con el hecho de que la mayoría de los regímenes no logran eliminar el virus de refugios importantes en los tejidos donde se refugia en células inmunológicas infectadas, incluyendo linfocitos CD4 y macrófagos. Estas células son los blancos continuos del virus; se cree que el VIH emplea los macrófagos como importantes reservas virales que favorecen la proliferación del VIH por todo el cuerpo.

Los macrófagos son un blanco particular del WF10, ya que son un tipo de linfocito blanco que juega un papel vital en la primera línea de defensa del sistema inmunológico contra patógenos invasores. Denominados con frecuencia los "basureros" del sistema inmunológico, los macrófagos ingieren y eliminan organismos dañinos tales como bacterias y células degeneradas. El proceso activo de destrucción por ingestión se conoce como fagocitosis. Indirectamente, los macrófagos juegan un papel secundario defensor, estimulando a las demás células inmunológicas. Igual que las demás células blancas, los macrófagos producen mensajeros químicos llamados citoquinas y son influenciados por las mismas.

Durante la enfermedad por VIH, el sistema inmunológico pasa por ajustes en sus funciones que dan lugar a la descarga de ciertas citoquinas, las cuales producen resultados mixtos. Los trastornos en la regulación de las citoquinas ejercen varios efectos; uno de estos daña la actividad de los macrófagos. Los macrófagos parecen montar una reacción directa pero inapropiada contra los patógenos y no logran ingerir o matarlos de manera eficaz. Además, los macrófagos en sí son estimulados para descargar citoquinas como TNF-alfa en concentraciones elevadas, lo cual alimenta la reproducción del VIH en los tejidos. Cuando se reduce la concentración de células importantes, como los CD4 y los macrófagos, el sistema inmunológico debilitado no es capaz combatir a los invasores, y es entonces cuando las enfermedades oportunistas pueden manifestarse.

WF10 está diseñado para contrarrestar la actividad anormal de los macrófagos. Funciona favoreciendo la fagocitosis y reduciendo la producción del TNF-alfa. El concepto es que WF10 ayude a retrasar la progresión de la enfermedad al inducir una reacción inmunológica más eficaz. Además, WF10 podría ayudar a reducir el riesgo de desarrollar una EO al incrementar la capacidad de los macrófagos para destruir patógenos oportunistas, incluyendo hongos y micobacterias.

Desarrollo inicial

El desarrollo clínico del compuesto comenzó en 1985. Ya se han finalizado varios estudios, incluyendo dos estudios clínicos fase II. Los ensayos in vitro (de laboratorio) demostraron que el compuesto puede inhibir el VIH extracelular y, en dosis más altas, reducir la capacidad infecciosa del VIH en los cultivos. WF10 logró aumentar la fagocitosis de los macrófagos y reducir la concentración de los antígenos de los linfocitos CD8, señales de una activación antagónica inapropiada, sin dañar la célula en sí. La manifestación de los antígenos estimula la hiperproducción de TNF-alfa, entre otros efectos indeseables.

Otros datos de laboratorio indican que WF10 resulta sinérgico con otros fármacos antirretrovirales como AZT (Retrovir) para reducir la replicación y propagación del VIH. Los estudios humanos en personas VIH positivas han demostrado que el empleo de WF10 con AZT redujo síntomas como sudores nocturnos, malestar y fatiga, e incluso ayudó a reducir la pérdida de peso, lo cual ocasionó mejoras en la calidad de vida. El estándar del tratamiento antirretroviral hoy en día es el uso del mínimo de dos a tres fármacos anti-VIH en combinación regular.

Un estudio fase I/II en Houston estableció en 1994 que WF10 puede ser administrado con seguridad como infusión intravenosa sin ocasionar toxicidad grave.

Estudios clínicos avanzados

Un estudio fase II en 1995 de 19 personas ofrece más datos sobre las capacidades de WF10. Llevado a cabo por la Escuela de Medicina de Vanderbilt con 19 personas con el SIDA avanzado (un promedio CD4 de 36 linfocitos/mm3), el estudio administró cuatro cursos de WF10 a diez personas y nueve recibieron cuatro ciclos de placebo. Se suspendió el estudio cuando un análisis provisional demostró que quienes recibieron el fármaco experimentaron mejorías significativas en comparación con el placebo. Aquellos en el grupo WF10 manifestaron mejorías en sus parámetros inmunológicos, entre ellos el promedio de linfocitos blancos y otras concentraciones celulares. Las personas que recibieron WF10 experimentaron menos incidencia de desarrollo de una EO y hospitalizaciones, y un tiempo de supervivencia más prolongado. Diez infecciones, incluyendo cuatro casos de la neumonía Pneumocystis carinii (PCP), ocurrieron en el grupo de control, en comparación con tres casos en el grupo WF10, ninguno de los cuales fue PCP.

Un estudio fase II de la Universidad de California en San Francisco también concluyó que el fármaco es bien tolerado y ejerce un efecto positivo sobre los parámetros inmunológicos. El estudio fue de indicación abierta, con la participación de dieciocho personas con números CD4 mayores de 50 linfocitos/mm3 y cargas virales menores de 20.000 copias/mL. Diecisiete recibieron dos cursos de WF10 (dosis de 0,5 mL/ kg por día, diluidos en 200-500 mL de solución salina normal por cinco días, con 16 días entre cursos) a lo largo de un periodo de 42 días. Análisis extensivos de las células sanguíneas circulantes determinaron el mecanismo de acción. Se analizaron los subgrupos de linfocitos T, incluyendo las concentraciones CD28 y CD38. En general, WF10 ocasionó cambios determinados que "reflejaron un descenso de la activación inmunológica, la cual suele ser inapropiadamente elevada durante la enfermedad VIH." Aunque WF10 no redujo la carga viral, los investigadores concluyeron que sí parece beneficiar a las personas al mejorar la función de los macrófagos y retrasar la progresión de la enfermedad. También concluyeron que WF10 no ocasiona hemólisis (destrucción de las células rojas) y es bien tolerado, a pesar de una reacción localizada en el área de infusión, y seguro para emplearse en personas VIH positivas.

Estudio actual

Actualmente, se está llevando a cabo un gran estudio fase III en personas con enfermedad por VIH avanzada. Este estudio doble ciego controlado aleatoriamente por placebo está teniendo lugar en 25 puntos distintos de EE.UU. y Canadá, y en última instancia involucrará a 240 personas. Su meta es evaluar la capacidad de WF10 para incrementar la supervivencia y retrasar la progresión de la enfermedad cuando se agrega el compuesto a un régimen antirretroviral estándar individual. Los investigadores también evaluarán la reacción celular inmunológica específica a la combinación de WF10 y TARSA. Los participantes recibirán el tratamiento con WF10 por 11 semanas, con una evaluación continua de dos años. Para mayor información, llame al Servicio de Información sobre los Estudios Clínicos del SIDA (en inglés ACTIS) al 1-800-TRIALS-A en los EE.UU.

Conclusión

WF10 ha demostrado su capacidad para mitigar la disfunción de los macrófagos y la autodestrucción del sistema inmunológico. Como uno de los dos compuestos anti-VIH que mejora la función de los macrófagos, representa una opción potencial de tratamiento adicional para las personas VIH positivas. (GM-CSF es un compuesto experimental anti-VIH que también estimula la actividad / crecimiento de los macrófagos.) WF10 también podría resultar útil para tratar el cáncer y otras enfermedades autoinmunológicas, y para personas que requieren un trasplante de órgano.

Herndier, B. and others. Immunological parameters modified in HIV disease by the macrophage activity immunomodulator WF10 (a phase II pathogenesis study). 12th World AIDS Conference. Geneva, Switzerland. June 28-July 3, 1998. Abstract 22417.

Kahn, J. and others. Immunological parameters modified in HIV disease by the drugs WF10 (a phase II pathogenesis study). 6th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI). Chicago. January 31-February 4, 1999. Abstract 359.

Kahn, J.O. and others. A single center, phase 2 study evaluating the effects of WF10. 12th World AIDS Conference. Geneva, Switzerland. June 28-July 3, 1998. Abstract 22423.

Raffanti, S.P. and others. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the immune modulator WF10 in patients with advanced AIDS. Infection 26(4): 202-207. July-August 1998.

Leslie Hanna es editora de BETA en inglés.
Christopher Gortner es editor de BETA en español.

Revisado el 28 de diciembre 1999