Este artículo fue publicado en agosto de 1998 en el Boletín de Tratamientos Experimentales Contra el SIDA, por la Fundación anti-SIDA de San Francisco.

Agosto de 1998 Contenido

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ACTIVISMO: ¿Es TARSA responsable de efectos secundarios anormales?

por Ronald Baker, PhD
Traducción y adaptación de Christopher Gortner

El empleo amplio del tratamiento antirretroviral sumamente activo (TARSA) ha mejorado de manera significativa la incidencia de supervivencia y la calidad de vida de muchas personas VIH positivas, incluso de aquellas con el SIDA avanzado. Además de una reducción de más del 50% en la incidencia de mortalidad, las incidencias de hospitalización y de enfermedades oportunistas también han decaído dramáticamente desde el inicio del tratamiento de combinación triple que por lo general incluye 1 inhibidor de proteasa.

Sin embargo, junto con los avances en el tratamiento, algunas personas han empezado a experimentar cambios anormales metabólicos que parecen estar relacionados con el tratamiento anti-VIH. Los efectos secundarios inusuales han alarmado a muchas personas y afectan de manera adversa la calidad de vida y potencialmente la salud. En ausencia de cualquier tratamiento capaz de prevenir o revertir estos efectos adversos, varios activistas sobre el tratamiento están preocupados de que las personas VIH positivas decidan no iniciar o abandonar el tratamiento anti-VIH, incluso cuando este sea indicado. Lo siguiente es un resumen de lo que se sabe sobre los efectos secundarios y presenta comentarios sobre las implicaciones potenciales para el tratamiento anti-VIH.

Cambios en la composición corporal y redistribución de grasa

Estos efectos secundarios están relacionados con la distribución anormal de grasa en el cuerpo. Entre los pacientes, los efectos son conocidos por nombres descriptivos como "panza de proteasa" y "joroba de búfalo." Los cambios más notables visualmente son (1) un incremento en el tamaño de la cintura (grasa en la parte inferior del estomago y las caderas, afección llamada "panza de proteasa" u obesidad troncal), acompañado de pérdida de tejido muscular en los brazos y piernas; y (2) aumento de grasa en la parte superior de la espalda, conocido como "joroba de búfalo", o grasa dorsocervical. Entre las mujeres, los cambios visibles incluyen adelgazamiento cutáneo en los brazos y las piernas y arrugas anormales e incluso severas en la piel facial.

El aumento rápido del tamaño de la cintura y desarrollo de la "joroba de búfalo" fueron los primeros efectos secundarios metabólicos inusuales reconocidos por los pacientes y sus médicos. Los efectos fueron documentados y descritos en 1997 entre personas que llevaban varios meses tomando regímenes de combinación con un inhibidor de proteasa. Poco después, la Administración de Fármacos y Alimentos de los EE.UU. (FDA) publicó una alerta presentando los reportes de médicos que habían diagnosticado diabetes melitus en ciertos pacientes que tomaron inhibidores de proteasa, algunos de los cuales también desarrollaron obesidad troncal.

Otras personas que toman los inhibidores de proteasa han experimentando elevaciones anormales en su nivel de triglicéridos (hipertrigliceridemia). Los triglicéridos son lípidos (grasa) que a altos niveles (mayor de 1.000) pueden incrementar el riesgo de desarrollar pancreatitis o enfermedad cardiovascular. Algunos pacientes que toman los inhibidores de proteasa también han experimentado elevaciones en su nivel de colesterol (mayor de 400), lo cual puede aumentar el riesgo de padecer enfermedades cardiacas y circulatorias. (Nota del editor: En algunos casos, estos aumentos del colesterol y de triglicéridos ocurren simultáneamente.) Una carta reciente al The Lancet (2 de mayo, 1998) anota que durante una evaluación de fichas médicas de 124 pacientes que estaban tomando los inhibidores de proteasa, se descubrió que el 33% padecía de elevaciones de lípidos tan altas que requerían tratamiento con un medicamento para reducir el nivel de lípidos o necesitaban implementar cambios en su dieta y empezar un régimen riguroso de ejercicio.

¿Cuál es la causa de estos efectos secundarios?

Los expertos médicos no saben con certeza cuál es la causa o causas de estos cambios metabólicos, aunque en su mayoría los pacientes afectados estaban tomando un inhibidor de proteasa. Pero no todos los pacientes desarrollan estos efectos, lo cual complica el asunto. Investigadores australianos han documentado aumentos de la grasa troncal en el 64% de participantes que estaban tomando un inhibidor de proteasa. El estudio también descubrió que puede existir un efecto directo por parte de los inhibidores de proteasa sobre el metabolismo de las grasas, o en otras palabras, que los inhibidores de proteasa son responsables de los trastornos metabólicos. Sin embargo, médicos en Nueva York y San Francisco han reportado el desarrollo de "jorobas de búfalo" en pacientes que no están tomando los inhibidores de proteasa, aunque es importante anotar que estos casos son escasos. Además, se han reportado alteraciones en la distribución de grasa en pacientes VIH positivos antes de la disponibilidad de los inhibidores de proteasa. Desde luego, estos hechos no eliminan la posibilidad de que los inhibidores de proteasa jueguen un papel en el desarrollo de estos efectos secundarios anormales.

Control de los efectos secundarios

No hay un tratamiento para prevenir o revertir la redistribución de grasa que resulta en afecciones como la "panza de proteasa", "joroba de búfalo" o arrugas faciales. Sin embargo, si existen tratamientos eficaces y estándares para la diabetes, hipertrigliceridemia, el colesterol elevado y la enfermedad cardiovascular. Es importante señalar que estos tratamientos también pueden ocasionar efectos secundarios hepáticos, renales, y otros.

Implicaciones para el tratamiento anti-VIH

Actualmente, no se dispone de bastante información para identificar el curso de este fenómeno. No se sabe con seguridad si los cambios metabólicos son un efecto directo del tratamiento con un inhibidor de proteasa, el resultado del tratamiento anti-VIH en general, o un síndrome ocasionado por la enfermedad VIH en sí. Tenemos pocas respuestas por el momento y muchas preguntas. Teniendo en cuenta la incertidumbre asociada a este síndrome, no es probable que se recomiende la suspensión o cambio en las pautas actuales sobre el tratamiento anti-VIH.

La situación está generando bastante controversia entre los pacientes y sus médicos sobre el valor de TARSA, especialmente con relación a la calidad de vida. Mientras que los informes sobre los efectos secundarios anormales aumentan, también aumenta la ansiedad del paciente VIH positivo, que se ve enfrentado por una decisión que no tiene respuesta fácil. Algunas personas se han sometido a la liposucción y la cirugía plástica para mitigar los efectos de los cambios anormales visibles; y hay preocupación de que algunos pacientes decidan dejar de tomar su tratamiento anti-VIH para evitar el desarrollo de los efectos, incluso cuando no muestren estos síntomas. Además, las personas que no están actualmente tomando tratamiento podrían ignorar las recomendaciones sobre el inicio del tratamiento antirretroviral porque temen padecer efectos secundarios que les desfiguren.

Por estas razones, es importante que los grupos de pacientes, investigadores, fabricantes farmacéuticos y la FDA trabajen juntos lo más rápido posible para establecer un foro de discusión sobre la incidencia elevada de estos efectos secundarios entre personas que están tomando los inhibidores de proteasa. Se debe establecer de inmediato un comité compuesto de investigadores, médicos clínicos, pacientes y activistas para examinar lo que está ocurriendo y formular recomendaciones para la acción coordinada, incluyendo la formulación de una definición de caso del síndrome y pautas para el control y los estudios clínicos.

El 6 de mayo de 1998, el Comité de Consejo Antiviral de la FDA votó contra la aprobación de nitazoxanida (NTZ, nombre de marca Cryptaz) de Unimed Pharmaceuticals, fármaco elaborado como tratamiento de la diarrea criptosporidial. NTZ es el primer fármaco anti-criptosporodiosis que ha sido evaluado por la FDA oficialmente. Durante una reunión inicial pública sobre la solicitud de aprobación por Unimed, representantes de la Fundación del SIDA en San Francisco y otros grupos activistas pidieron a la FDA que aprobara el fármaco teniendo en cuenta los escasos tratamientos actualmente disponibles contra el mal. Sin embargo, a pesar del hecho que NTZ parece ser seguro y bien tolerado, los datos presentados por Unimed no convencieron al comité de que el fármaco produce reducciones significativas de la diarrea asociada con la infección por cripto. Un obstáculo principal citado por el comité fue la falta de datos sobre NTZ a consecuencia de la suspensión prematura de un estudio controlado por placebo (ACTG 336), el cual fue diseñado para establecer la eficacia del fármaco. ACTG 336 fue suspendido debido a inscripción insuficiente de participantes.

El uso amplio de regímenes anti-VIH potentes ha producido una reducción drástica en la incidencia de enfermedades oportunistas, incluyendo criptosporidiosis. Este desarrollo alentador tiene sus faltas, como lo demuestra la suspensión prematura de ACTG 336: hay tan pocas personas con criptosporidiosis activa que resultó imposible inscribir a los voluntarios necesarios para un estudio de eficacia. Se han visto problemas parecidos con estudios sobre la enfermedad CMV. Además, el número relativamente menor de personas actualmente afectados por cripto ha reducido la iniciativa de compañías interesadas en desarrollar fármacos contra el mal.

Unimed quiere que la FDA apruebe NTZ para que la compañía pueda comercializarlo y empezar a recuperar los gastos de fabricación. Activistas de la comunidad quieren la aprobación para que las personas afectadas tengan acceso al fármaco, pero después de la decisión de la FDA, muchos expertos ya no apoyan ni la aprobación estándar ni la condicional. Aunque los datos de varios estudios pequeños sobre NTZ son alentadores, no habrá oportunidad de solicitar de nuevo la aprobación hasta que se haya llevado a cabo un estudio que ofrezca pruebas evidentes de su eficacia, además de mayor información sobre la dosis óptima del fármaco.

Para alcanzar esa meta, Linda Grinberg y Martin Delaney de Proyecto Inform han elaborado un informe de consenso que relata una opción que quizás pueda facilitar el estado actual de suspensión de acceso a NTZ:

"Pedimos que Unimed solicite la certificación de Nuevo Fármaco para el Tratamiento Experimental (en inglés, IND), con recuperación de gastos, para el uso de Cryptaz como tratamiento de la diarrea criptosporidial. Además, pedimos que la FDA y Unimed trabajen juntos inmediatamente para ponerse de acuerdo sobre el diseño de un estudio adicional que pueda responder de manera más precisa las preguntas sobre la eficacia, y así permitir el reemplazo de la certificación IND con la solicitud de Aprobación para un Fármaco Nuevo (NDA) si los resultados del estudio lo apoyan."

Bajo la certificación IND, cuando se deniega la aprobación de un fármaco patrocinado por una compañía pequeña de recursos financieros limitados por no cumplir con los estándares de la FDA, pero aún así promete una eficacia significativa, la compañía puede solicitar "recuperación de gastos" por proveer el fármaco a pacientes. En este escenario, aunque el fármaco no haya sido aprobado para la comercialización amplia, la compañía puede cobrar por ello. El arreglo le da la iniciativa a compañías de escasos recursos para que provean su producto a pacientes con necesidad de un tratamiento experimental alentador. El gasto del paciente (o de su seguro médico) es negociado entre la FDA y la compañía fabricante.

No se sabe si Unimed y la FDA podrán llegar a un acuerdo mutuo sobre cómo proceder con el mecanismo que proveería NTZ a personas con diarrea criptosporidial. El informe de consenso ofrece una guía razonable y productiva para el inicio de las discusiones y la resolución futura de este problema tan importante.

Por ahora, NTZ está disponible solo en los EE.UU. a través de 2 procesos. Unimed continuará proveyendo el fármaco gratuitamente a personas ya inscritas en el programa de uso compasivo de Cryptaz. Sin embargo, no se admitirán nuevas personas al programa (los médicos pueden comunicarse con Unimed llamando al 800-864-6330.) La única otra fuente fiable de NTZ en los EE.UU. es el Grupo de Salud de las Personas con SIDA en Nueva York (New York City’s People with AIDS Health Group), que trae el fármaco de México. A una dosis de 1.000 mg diarios, el curso de 1 mes de NTZ cuesta alrededor de $150 a través del Grupo PWA. El número de teléfono es 212-255-0520. NTZ está certificada para la venta y disponible a un precio menor en México y la mayoría de los países latinoamericanos.

Efavirenz (Sustiva) en proceso acelerado de aprobación por parte de la FDA

La compañía DuPont Merck ha presentado a la FDA su solicitud de un Fármaco Nuevo (NDA) para la aprobación acelerada de su fármaco INNTR efavirenz. La FDA dice que adelantará su proceso de evaluación del fármaco para que este resulte disponible por receta médica antes del final del verano (suponiendo que la FDA otorgue su aprobación).

Efavirenz es un fármaco anti-VIH único porque requiere solo 1 dosis diaria. DuPont Merck espera que los datos presentados durante la Conferencia Internacional en Ginebra demuestren que efavirenz reduce la carga viral a niveles indetectables cuando es empleado con o sin un inhibidor de proteasa. Es posible que la combinación de efavirenz más 2 análogos nucleósidos (por ejemplo, AZT/3TC, d4T/3TC, o d4T/ddI) pueda ocasionar una supresión potente y duradera del VIH. Estas combinaciones tienen la ventaja de no requerir los inhibidores de proteasa. La cuestión crítica es si los regímenes que no contienen un inhibidor de proteasa son capaces de producir reacciones beneficiosas a largo plazo. Aunque las presentaciones en Ginebra podrán contestar esta pregunta en parte, no se sabrá con certeza hasta que el fármaco sea aprobado y los pacientes lo hayan tomado por períodos de tiempo más prolongados que los otorgados por los estudios clínicos.

Efavirenz está disponible actualmente a través de un programa de acceso expandido para las personas VIH positivas que no pueden formular un régimen anti-VIH viable sin el fármaco. Más de 6.000 personas se han inscrito en el programa. Para mayor información, llame al 800-998-6854 en los EE.UU.

Efavirenz y Fortovase

Recientemente DuPont Merck envió una carta de aviso a médicos informándoles de los resultados de análisis sobre el estudio de interacción del uso combinado de efavirenz y Fortovase (la nueva formulación de cápsula blanda de saquinavir fabricado por los Laboratorios Roche). Los resultados iniciales sugieren que la combinación de 600 mg diarios de efavirenz más 1.200 mg 3 veces al día de Fortovase produce una reducción del 10% en la concentración plasmática de efavirenz y una reducción del 60% de la concentración de Fortovase.

DuPont Merck cree que la reducción del 60% de la concentración de Fortovase merece la advertencia de no emplear Fortovase como único inhibidor de proteasa en regímenes de combinación que incluyan efavirenz, a no ser que este régimen sea el único posible. "No recomendamos el empleo de regímenes de inhibidores de proteasa doble que incluyan saquinavir con la posible excepción de saquinavir/ritonavir," advierte DuPont Merck. Sin embargo, la carta afirma que "el uso de Sustiva con Norvir [ritonavir] y Fortovase tampoco es recomendado hasta que se hayan analizado los datos pendientes de interacciones entre estos fármacos. Por ahora, no hay datos que apoyen ninguna recomendación de dosificación ni el uso de estos fármacos en combinación."

Roche mandó una carta a activistas de la comunidad con fecha del 12 de junio de 1998 En esta carta, la compañía comenta las declaraciones de DuPont Merck sobre la interacción de Sustiva y Fortivase. "DuPont Merck proveyó datos provisionales sobre interacciones entre efavirenz y Fortovase. Sin embargo, debe señalarse que investigaciones provisionales indican que efavirenz también ocasiona una reducción en la concentración plasmática de los inhibidores de proteasa Crixivan [indinavir] y amprenavir . . .Con frecuencia, los datos de estudios teratogénicos, mutagénicos y carcinogénicos, además de interacciones entre los fármacos, no resultan aparentes hasta que se hayan concluido estudios adicionales, particularmente [cuando se trata] de fármacos en aprobación acelerada o acceso expandido." Roche aparentemente está de acuerdo con las conclusiones de DuPont Merck sobre el empleo de efavirenz en combinación con ritonavir más Fortovase. " Roche no dispone de datos de actividad que apoyen [el uso] de efavirenz en combinación con ritonavir o Fortovase como tratamiento de salvamento. Así que por ahora, Roche no puede proveer consejo razonable a cualquier paciente sobre su curso de acción ni hacer ninguna recomendación sobre dosificación [de esta combinación]."

Hasta que no haya más datos disponibles, se aconseja que los pacientes y a sus médicos que eviten el empleo de efavirenz en cualquier régimen que incluya Fortovase, basándose en los datos iniciales provistos por DuPont Merck.

Disfunción renal: Informe de seguridad sobre adefovir (Preveon)

Adefovir dipivoxila (Preveon) es un fármaco análogo nucleótido fabricado por Gilead Sciences que está disponible a través del acceso expandido a personas que no pueden formular un régimen anti-VIH viable sin el fármaco. (Para mayor información sobre el programa, llame a 800-GILEAD-5 en los EE.UU.) Alrededor de 2.800 personas se han inscrito en el programa de acceso expandido, el cual provee el fármaco gratuitamente a quienes cumplen los requisitos. Otras 2.200 personas son participantes en estudios clínicos sobre el fármaco. Gilead Sciences espera presentar su solicitud a la FDA para la aprobación acelerada antes de finales de año.

Gilead afirma que se han documentado 366 efectos secundarios clínicos graves o anormalidades de laboratorio de nivel III (moderado) en 216 personas desde el 31 de marzo de 1998. Entre las anormalidades destacan principalmente la elevación asintomática de la transminasa hepática (enzima de hígado) o del nivel de creatinina.

A partir de las 48 semanas de tratamiento, el 32% de las personas que estaban tomando 120 mg diarios de adefovir desarrollaron 3 ó más anormalidades de laboratorio que sugieren un trastorno llamado disfunción próxima renal tubular (DPRT), un trastorno de los riñones.

Las anormalidades incluyen la hipofosfatasemia (nivel anormalmente bajo de fosfato), glicosuria, proteínuria (la presencia de glucosa y proteína respectivamente en la orina), nivel anormalmente bajo de bicarbonato serológico y nivel elevado de creatinina. La severidad de las anormalidades DPRT fue por lo general de leve a moderada (nivel I ó II). El inicio de este síndrome ocurrió a partir de aproximadamente las 24-28 semanas de tratamiento con adefovir; no se registraron casos antes de las 20 semanas del tratamiento. Las anormalidades desaparecieron después de una reducción de dosis o la suspensión temporal o permanente de adefovir. El promedio del tiempo a la resolución de las anormalidades fue de 8 semanas después de la modificación de dosis o suspensión, de acuerdo con Gilead.

Es importante que los médicos estén alertas al inicio potencial de estas anormalidades de sangre en los pacientes que tomen adefovir. La manifestación potencial de DPRT en un paciente que esté tomando adefovir requiere evaluación a través de las pruebas apropiadas para determinar el diagnóstico.

Ron Baker es el director de activismo sobre el tratamiento del Departamento de Normativa Pública de la Fundación anti-SIDA de San Francisco.

Christopher Gortner es editor de BETA en español y Noticias Positivas.

Revisado el 26 de agosto 1998