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Este artículo fue publicado en julio de 1997 en el Boletín de Tratamientos Experimentales Contra el SIDA, por la Fundación anti-SIDA de San Francisco. |
Julio de 1997Notas de investigaciónPor Harvey Bartnof, MD Tratamientos de la enfermedad VIHLa suplementación con NAC: ¿Prolonga la sobrevivencia?
El glutatión es un antioxidante producido naturalmente en el cuerpo, y necesario para el metabolismo celular. Estudios anteriores han demostrado que las personas con la enfermedad VIH muestran niveles reducidos del antioxidante en su sangre. Además, investigadores de la Universidad de Stanford no sólo han documentando la deficiencia de glutatión en los linfocitos T de las personas VIH positivas, sino que también han demostrado que los suplementos de cistenilglicina N (NAC), precusores del glutatión, contrarrestan la deficiencia y aumentan el tiempo de sobrevivencia. El estudio fue completado antes de la aprobación de los inhibidores de proteasa, los cuales han cambiado radicalmente el tratamiento anti-retroviral. Por muchos años, los activistas comunitarios han recomendado el suplemento nutritivo NAC, el cual está disponible a través de "buyer's clubs" en los EE.UU. El estudio de Stanford es el primero en descubrir un potenciador de la sobrevivencia procedente de la suplementación oral con NAC. Se cree que el glutatión es una de las defensas más importantes del cuerpo contra el estrés oxidante, y que toma parte en la desintoxicación de muchas moléculas. El glutatión está compuesto por 3 aminoácidos cistina, glicina y glutamina. La deficiencia severa del glutatión, por ejemplo, debido a una sobredosis de acetaminofena (Tylenol), puede resultar en daños renales y hepáticos potencialmente mortales. Los resultados de estudios in vitro han demostrado que la deficiencia del glutatión reduce el tiempo de vida de las células, aumenta la reproducción del VIH, y altera las funciones normales de los linfocitos T. Un estudio de 4 meses sobre el empleo del suplemento NAC para la enfermedad VIH, publicado en 1996 por Akerland y sus colegas, demostró significativamente menos reducción del número CD4 entre las personas que tomaron el suplemento. El estudio fue demasiado corto para determinar si el tratamiento afecta al tiempo de sobrevivencia de los participantes. El estudio Stanford fue doble ciego y controlado por placebo. Los participantes incluyeron 97 personas con números CD4 menores de 200 linfocitos por mm3 y 107 personas con números CD4 de entre 200 y 500 linfocitos por mm3. Desafortunadamente, no resultaron disponibles las cargas virales de la mayoría de los participantes. Ninguno reportó enfermedades oportunistas o cánceres activas al inscribirse en el estudio; ninguno tomó el tratamiento anti VIH durante los 4 meses anteriores; y ninguno había tomado un inhibidor de proteasa. Además, los participantes no consumieron "cantidades excesivas" de productos capaces de alterar los niveles del glutatión, tales como la acetaminofena, el alcohol, NAC o las vitaminas C y E. Se evaluó el tiempo de sobrevivencia por un periodo de 2 a 3 años. Se seleccionó un subgrupo de 37 participantes VIH positivos para el estudio NAC. Todos manifestaron bajos niveles basales del glutatión, definido como por lo menos 1 desviación estándar bajo el promedio establecido por los participantes de control VIH negativos. Este subgrupo de personas tomó de 3.200 a 8.000 (promedio de 4.000) mg diarios de NAC en tabletas de 800 mg. La sección de control ciego comparó NAC contra placebo por 8 semanas, seguido por el acceso abierto a NAC por otros 6 meses. Los resultados demostraron que los controles VIH negativos manifestaron un promedio del nivel basal de glutatión de 1,24 mM (concentración milimolar), mientras que las personas VIH positivas mostraron un promedio menor de 0,97 mM. Se subdividieron las personas VIH positivas por número CD4: aquéllas con 200 linfocitos por mm3 o más manifestaron un promedio menor de 1,05 mM, mientras que aquéllas con 200 linfocitos por mm3 o menos manifestaron un promedio menor de 0,88 mM. El análisis de sobrevivencia reveló que después de 2 a 3 años, entre los participantes VIH positivos los niveles basales menores del glutatión resultaron estadísticamente correlacionados con un tiempo menor de sobreviviencia, incluso cuando se tomaron en cuenta otros índices pronósticos como el número CD4. Y a la inversa, la sobrevivencia después de 2 a 3 años aumentó estadísticamente cuando se estabilizó el nivel de glutatión, al margen de los cambios en el número CD4. Entre aquéllos con un número CD4 menor de 200 linfocitos por mm3, más del 15% sobrevivieron 2.5 años si su nivel de glutatión era mayor de 1,05 mM. Sin embargo, sólo el 8,5% de quienes tenían un nivel de glutatión menor de 1,05 mM sobrevivieron el mismo periodo de tiempo. Durante el estudio, la suplementación con NAC casi dobló el tiempo la sobrevivencia. El indice de sobrevivencia de 2 años para aquéllos que tomaron NAC resultó mayor del 65%, comparado con el 40% entre el grupo que tomó el placebo. Además, el incremento precioso del tiempo de sobrevivencia entre los que tomaron NAC resultó aproximadamente igual al periodo de tiempo que tomaron el antioxidante. Los investigadores determinaron que las 8 semanas de suplementación estabilizaron los niveles de glutatión de estas personas. Nueve de las personas que tomaron NAC dejaron de tomar el suplemento en 1 semana debido a náuseas y salpullido. Se observaron síntomas parecidos entre participantes que no suspendieron el suplemento. Debido al número menor de participantes, los autores del estudio creen que los resultados proveen evidencias provisionales de que:
Los investigadores recomiendan la efectuación de un estudio a largo plazo sobre NAC, ya que el antioxidante es relativamente económico. Pero la aprobación reciente de nuevos y potentes fármacos antivirales reduce las posibilidades de implementar tal estudio. Sin embargo, para el aproximado 15% de las personas VIH positivas que no reaccionan de manera favorable a los nuevos tratamientos, la suplementación con NAC podría resultar beneficiosa en aquellas personas con deficiencia de glutatión. Además, es posible que la suplementación con NAC ejerza un efecto terapéutico, y dosis menores de las empleadas durante el estudio podrían proveer el mismo beneficio sin ocasionar los efectos secundarios de náuseas y salpullido. Una limitación significativa del estudio es la falta de determinaciones de las cargas virales de los participantes. El nivel del glutatión podría correlacionarse con la carga viral, y es posible que la ventaja de sobrevivencia desapareciera al incluir en el análisis las cargas virales correspondientes. Además, el tratamiento anti-retroviral que ocasiona reducciones de la carga viral podría incrementar el nivel del glutatión y las cargas virales altas podrían ocasionar niveles reducidos del glutatión. Otra limitación del estudio es la falta de control sobre factores confusos que ocurrieron entre el tiempo que se dejó de tomar NAC y el tiempo de evaluación 2 a 3 años después. Si se evaluaron cambios en los participantes durante este periodo, los autores no los describieron en su artículo sobre el estudio. Culliton BJ. The microbial plague continues. Nature Medicine 3(1): January 1997. Herzenberg LA and others. Glutathione deficiency is associated with impaired survival in HIV disease. Proceedings of the National Academy of Sciences 94:1967-1972. March 1997. Se reportan nuevos efectos secundarios insólitos como resultado del empleo de indinavir
Mientras que se hacen más disponibles los nuevos fármacos anti-retrovirales, es posible que se detecten efectos secundarios inusuales no observados durante estudios clínicos. Este parece ser el caso del inhibidor de proteasa indinavir, ya que se publicaron recientemente 2 artículos médicos que revelan serias toxicidades resultantes del empleo del fármaco, pero poco comunes. En un artículo publicado en The Lancet, médicos de la Universidad de Nueva York y de la Universidad de Maryland diagnosticaron la hepatitis severa y aguda (inflamación del hígado) en 3 personas diferentes (2 mujeres y 1 hombre) que estaban tomando indinavir. La inflamación se desarrolló entre 4 y 38 días después del inicio del tratamiento anti-retroviral. Antes de tomar indinavir, las 3 personas afectadas ya estaban tomando entre 5 y 12 medicamentos comúnmente empleados contra el VIH/SIDA. Dos de las 3 ya estaban tomando AZT más 3TC, mientras que la otra persona estaba tomando sólo AZT. Además, las 3 padecían la enfermedad hepática previa debida a la infección por el virus de la hepatitis B. Una de las personas también tenía la infección por el virus de la hepatitis C. Antes de comenzar a tomar indinavir, las 3 manifestaron números CD4 bajos de entre 7 a 56 linfocitos por mm3. Una persona falleció como resultado de una inflamación hepática aguda (también había padecido cirrosis previamente). Las otras 2 personas sobrevivieron, y sus hepatitis agudas se resolvieron al suspender el tratamiento con indinavir y otros medicamentos. Se evaluaron y descartaron otras causas de la hepatitis aguda en las 3 personas, incluyendo la infección por virus, el abuso del alcohol y otras toxinas hepáticas. Los autores del artículo sobre el caso recomiendan la evaluación cuidadosa de las pruebas hepáticas administradas a personas que toman indinavir, particularmente cuando se está tomando el fármaco en combinación con otros medicamentos y/o cuando se sabe que la persona padece previamente enfermedades hepáticas. En una carta al editor del New England Journal of Medicine, médicos clínicos reportaron otro efecto secundario inusual y nuevo de indinavir. Una mujer de 30 años que estaba tomando el monotratamiento con indinavir durante un estudio clínico sufrió daños renales reversibles. Después de 6 meses del tratamiento, la mujer desarrolló bronquitis y se le recetó un curso del antibiótico amoxicilina por 7 días. Entre el séptimo y décimo mes del monotratamiento con indinavir, las pruebas de sus funciones renales señalaron una pequeña reducción, determinada a través de un aumento en su nivel sanguíneo de creatinina. Las pruebas de su orina revelaron un aumento anormal en su presión arterial, el cual requirió tratamiento. La mujer también reportó dolor de espalda y fatiga. Una biopsia de sus riñones reveló cristalización en sus células inmunológicas. Los cristales resultaron parecidos a aquéllos detectados dentro de las cápsulas de indinavir. Después de suspender el tratamiento con indinavir por 1 mes, la mujer experimentó una estabilización en su nivel de creatinina, la desaparición de células blancas en su orina, y dejó de tomar la medicina para controlar su presión arterial. Los médicos que reportaron el caso dudaban que el curso de tratamiento con amoxicilina fuera el causante de los daños renales y concluyeron que indinavir fue la causa principal. También señalaron que la hidratación adicional podría haber prevenido la afección; no se describió en el artículo si la mujer tomó la suficiente cantidad de líquidos que se recomienda para indinavir. Mientras que estos 2 informes añaden complicaciones potenciales a la lista de efectos secundarios producidos por indinavir, es vital comprender que estos efectos secundarios son inusuales. El beneficio otorgado por indinavir en combinación con otros tratamientos anti VIH está bien establecido, y los médicos y sus pacientes deben evaluar los beneficios y riesgos del tratamiento cuidadosamente. Brau N and others. Severe hepatitis in three AIDS patients treated with indinavir. The Lancet 349:924-925. March 29, 1997. Tashima K and others. Indinavir monotherapy. New England Journal of Medicine 336(2):138-139. January 9, 1997. Tratamiento de las enfermedades oportunistasGuía actualizada sobre la profilaxis de las enfermedades oportunistasEl Servicio de Salud Pública de los EE.UU. publicará este verano una guía actualizada sobre la prevención de las enfermedades oportunistas. Las siguientes recomendaciones están incluidas en la guía:
Kaplan J. Prevention of opportunistic infections. National Conference on Women and HIV. May 4-7, 1997. Pasadena, CA. Oral presentation and abstract #210.2 Tratamiento del sarcoma de KaposiEl tratamiento anti VIH de combinación elimina el VHSK de los linfocitos blancosSe ha correlacionado la infección por el virus asociado con el sarcoma de Kaposi (VHSK), también conocido como el herpetovirus humano tipo 8, con el sarcoma de Kaposi, la enfermedad maligna más común del SIDA. La detección del VHSK en los linfocitos mononucleares o la seroconversión a un estado positivo de anticuerpos al VHSK están asociados con un mayor riesgo de desarrollar el sarcoma de Kaposi (SK). Recientemente, se han reportado varios casos en los cuales el tratamiento anti-retroviral que incluye un inhibidor de proteasa (TAIP) resultó eficaz contra las lesiones del SK. Investigadores de la Universidad de Duke han demostrado que el TAIP eliminó el VHSK de los linfocitos mononucleares periféricos de un hombre VIH positivo. Nunca tuvo ni desarrolló la enfermedad del SK. El hombre resultó VIH positivo en 1990; su número CD4 era de 400 linfocitos por mm3. Había tomando 3 regímenes de tratamiento: AZT más ddC, seguido por d4T, seguido por AZT más 3TC. Después de 2 meses de tratamiento con AZT más 3TC, su número CD4 resultó de 229 linfocitos por mm3 y resultó seropositivo al VHSK a través de la prueba de la reacción encadenada de la polimerasa (PCR). Se añadió indinavir a su régimen. A las 6 semanas, el VHSK resultó indetectable. La carga viral también resultó indetectable, aunque no se reportó la cantidad anterior de carga viral. Se desconocen los mecanismos responsables por este aparente efecto anti-VHSK. Es posible que ciertos inhibidores de proteasa ejerzan un efecto directo sobre los genes de proteasa del VHSK. Por otra parte, los efectos anti VIH producidos por el TAIP podrían producir mejoras inmunológicas beneficiosos que ocasionen la eliminación del VHSK de los linfocitos mononucleares. Esta investigación añade información a la comprensión sobre el sarcoma de Kaposi y los beneficios del TAIP. Rizzieri DA and others. Clearance of HHV-8 from peripheral blood mononuclear cells with a protease inhibitor. The Lancet 349:775-776. March 15, 1997. Crecimiento del VHSK in vitroEl paso siguiente en la investigación sobre como el VHSK contribuye al desarrollo del SK es la propagación del virus in vitro. La Doctora Kimberly Foreman y sus colegas del Centro Médico de la Universidad de Michigan documentaron su investigación en la edición del 16 de enero del New England Journal of Medicine. Los investigadores obtuvieron virus de la piel de personas diagnosticadas con el SK del SIDA. Después de aislar las "células espinosas" del SK, los investigadores los cultivaron juntos con una línea celular renal, desarrollando un agente viral de filtro con DNA idéntico al del VHSK. Retiraron las nuevas partículas virales del cultivo fluido (virus sin células) y desarrollaron de nuevo el virus empleando células renales. Repitieron el experimento por un total de 20 veces para obtener 20 "infecciones de serie" (también llamadas propagaciones). Cada cultivo produjo una concentración viral de 1 millón de partículas por mililitro. El crecimiento in vitro del VHSK también ocasionó cambios citopáticos inesperados en las células renales. Se confirmaron los resultados del experimento por PCR y microscopio electrónico. Un artículo de fondo incluido en el informe afirma que el experimento demuestra que "las secuencias del DNA del VHSK forman parte de un herpetovirus capaz de reproducirse." Foreman KE and others. Propagation of the human herpesvirus from AIDS associated Kaposi's sarcoma. New England Journal of Medicine 336(3):163-171. January 16, 1997. Mocarski ES. Propagation of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus. New England Journal of Medicine 33693):214-215. January 16, 1997. Tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresivaLa LMP en remisión después del tratamiento anti VIH y la extirpación quirúrgica del bazoLa leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es una enfermedad potencialmente mortal asociada con el SIDA ocasionada por la infección por el virus JC. Se han reportado casos anteriores de personas diagnosticadas con la LMP que experimentaron mejorías clínicas resultantes del empleo del TAIP. Antes de la era del TAIP, la LMP resultaba mortal en un plazo de 3 a 6 meses a partir del diagnóstico inicial. Ahora, los investigadores están reportando el caso de un hombre con la LMP cuyos síntomas mejoraron de manera drástica desde que empezó a tomar el TAIP y se sometió a la cirugía para extirparle el bazo. El bazo es un órgano abdominal que cumple una función integral en la reacción inmunológica normal. El TAIP del hombre incluyó saquinavir, AZT y 3TC. El hombre de 30 años padecía dolores de cabeza, alteraciones de la visión, movimientos anormales en su brazo y demencia leve (pérdida de sus capacidades mentales). Su número CD4 era de 64 linfocitos por mm3; su carga viral de 960.000 (5 logos) copias por mL. Su tratamiento anterior fue el monotratamiento con d4T. Sus médicos recomendaron la extirpación de su bazo basandose en reportes anteriores de incrementos CD4 observados en otras personas con el SIDA que se sometieron al procedimiento. Tres semanas después de la cirugía y el inicio del TAIP, el hombre experimentó mejoras significativas en sus síntomas neurológicos y su carga viral se redujo en 110.000 copias por mL. Después de 7 meses, su carga viral resultó de 6.000 copias por mL, y pruebas cerebrales revelaron mejoras significativas en su estado clínico. No se reportaron cambios en su número CD4. Los autores del artículo concluyeron que la combinación de fármacos anti VIH y la extirpación del bazo contribuyeron a la remisión de la LMP. Tomando en cuenta que el TAIP por sí sólo ha ocasionado remisiones del mal, es posible que la cirugía no sea necesaria. Power C and others. Remission of progressive multifocal leukoencephalopathy following splenectomy anti-retroviral therapy in a patient with HIV infection. New England Journal of Medicine 336(9):661-662. February 27, 1997. La progresión de la enfermedad VIH y su patogénesisLa co-infección por el VIH y el virus de la hepatitis C acelera la progresión al SIDA y la mortalidadEn los EE.UU., la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) ocurre principalmente entre toxicómanos y receptores de transfusiones sanguíneas que recibieron una transfusión antes de los años 90. Algunos casos de la hepatitis C son el resultado de la transmisión sexual o de transmisión perinatal (de madre a feto). El VHC generalmente ocasiona complicaciones hepáticas crónicas y la muerte. La infección por el VHC es común entre las personas VIH positivas y se ha establecido que la infección doble por el VIH y el VHC ocasiona la progresión acelerada de la enfermedad hepática, comparado con la infección por el VHC simple. Estudios clínicos anteriores no han revelado efectos del VHC sobre la enfermedad VIH, quizás debido a limitaciones en las poblaciones estudiadas y en el diseño de estos estudios. Sin embargo, investigadores en Londres recientemente determinaron que la co-infección por el VIH y el VHC tipo 1 acelera de manera significativa la progresión de la enfermedad VIH y aumenta el riesgo de mortalidad, comparado con la co-infección por el VIH y otros tipos del VHC. Estos incrementos de riesgo resultaron independientes del número CD4 y la edad de la persona afectada, además de otros cofactores establecidos. Los investigadores reportaron sobre 92 hombres hemofílicos ingleses que fueron infectados por el VHC y el VIH cuando recibieron productos sanguíneos contaminados antes de 1985. De los 4 subtipos del VHC detectados, el 70% de los hombres fueron infectados por el tipo 1, mientras que el 30% fueron infectados por los otros 3 tipos. Al ser evaluados, los infectados por el VHC 1 manifestaron un riesgo significativo de 3 veces superior de sufrir la progresión de la enfermedad VIH al SIDA y un riesgo de 3.5 veces superior de mortalidad comparado con aquéllos infectados por los otros tipos. Estos datos resultaron relativamente estables al margen de ajustes estadísticos posteriores basados en la edad del hombre al ser infectado y su número CD4. Se cree que las personas que son infectadas por el VIH a mayor edad padecen mayor riesgo de padecer la progresión acelerada, y que un número bajo de linfocitos CD4 es un índice de la progresión de la enfermedad VIH. Los autores del artículo afirman que los resultados del estudio requieren confirmación a través de estudios de otras cohortes de personas co-infectadas por ambos virus. También indican que la determinación del tipo del VHC podría ser importante, ya que se puede iniciar el tratamiento anti-VIH y la profilaxis contra las enfermedades oportunistas durante la etapa más temprana de la enfermedad VIH en aquellas personas que resultan co-infectadas por el VHC tipo 1. Lemon SM and Thomas DL. Vaccines to prevent hepatitis. New England Journal of Medicine 336(3):196-204. January 16, 1997. Sabin CA and others. The association between hepatis C virus genotype and human immunodeficiency virus disease progresion in a cohort of hemophiliac men. Journal of Infectious Diseases 175:164-168. January 1997. El estrés severo y la depresión están asociados con la aceleración del deterioro inmunológico
Investigadores de la Universidad del Norte de Carolina y de la Universidad de Florida en Gainesville han reportado sobre reducciones de ciertas células inmunológicas asociadas con síntomas del estrés severo y la depresión entre 66 hombres VIH positivos. Los autores del informe enfatizaron que este estudio es el primero en demostrar tal asociación. Ya se había establecido que los linfocitos CD8 citotóxicos (LCT) y las células asesinas naturales (AN) decaen en cantidad a medida que la enfermedad VIH avanza. Los 66 participantes asintomáticos fueron evaluados prospectivamente cada 6 meses por un periodo de 2 años. Se determinaron índices de estrés severo, los cuales incluyeron la muerte o separación de una pareja, amigo o pariente. No se incluyeron índices de estrés relacionados con la enfermedad VIH en sí (como, por ejemplo, una reducción del número CD4 o cambios de vida debidos a un diagnóstico del SIDA) para evitar confusión con la meta del estudio. Se determinó la depresión a través de una versión del método Hamilton. Tampoco se incluyeron síntomas depresivos directamente relacionados con la enfermedad VIH. A los 2 años, el 21% de los hombres padecieron la enfermedad VIH progresiva. Aquéllos que resultaron con índices de estrés severo y de depresión mayores de lo normal perdieron un promedio de 53 células AN por mm3, comparado con un promedio de sólo 5 células AN por mm3 para aquéllos con índices moderados y un promedio de sólo 8 células AN por mm3 para aquéllos con índices menores de lo normal. En cuanto a los LCT, aquéllos con índices mayores de lo normal perdieron un promedio de 164 LCTs por mm3, mientras que aquéllos con índices normales o más bajos ganaron un promedio de 54 LTCs por mm3. Hay que confirmar estos resultados a través de estudios más grandes. En 1993, un estudio de UCSF, patrocinado por el Doctor Jeffery Burack y sus colegas, reportó que los síntomas de depresión están asociados a una pérdida acelerada de los linfocitos CD4. Si este dato y los resultados del otro estudio mencionado son auténticos, entonces es muy posible que el tratamiento antidepresivo sea capaz de atrasar la progresión de la enfermedad VIH y la pérdida de valiosas células inmunológicas. Burack JH and others. Depressive symptoms and CD4 lymphocyte decline among HIV-infected men. Journal of the American Medical Association 270:2568-2573, 1993. Leserman J and others. Severe stress, depressive symptoms, and changes in lymphocyste subsets in human immunodeficiency virus-infected men. Archives of General Pyschiatry 54:279-285. March 1997. Harvey S. Bartnof, MD, es miembro del Comité de Consejo Científico de la Fundación del SIDA de San Francisco. Revisado el 19 de agosto 1997 |
