Este artículo fue publicado en julio de 1997 en el Boletín de Tratamientos Experimentales Contra el SIDA, por la Fundación anti-SIDA de San Francisco.

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Julio de 1997

Guía para el empleo de los fármacos anti-retrovirales en los adultos y adolescente VIH positive

El Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE.UU. (siglas en inglés: DHHS) publicó el siguiente documento el 19 de junio de 1997. Con excepción del listado de los miembros del comité, el apéndice de referencias, y varios cuadros, esta edición de BETA reproduce la guía completa en español por primera vez. Los "principios" citados en el texto se refieren al documento adjunto "The Report of the NIH Panal to Define Principles of Therapy for HIV Infection". Para obtener ambos documentos en inglés, llame al National AIDS Clearinghouse al 1-800-458-5231 en los EE.UU. u obténgalos a través de la red Internet: http://www.hivatis.org/guidelin.html. Debida a la dificultad de introducir los cuadros en español a la lengua de la Red, las conexiones de este documento le llevarán a los cuadros en inglés. Si le gustaría rebibir algunos de los cuadros en español, escribanos a cgortner@dnai. com para recibir la edición de BETA en español que contiene este documento.

Introducción

Esta guía fue desarrollada por el Comité de las Prácticas Clínicas para el Tratamiento de la Enfermedad VIH, convocado por el Departamento de Salud y Servicios Humanos (siglas en inglés: DHHS) y la Fundación Familiar de Henry J. Kaiser. Líderes del Comité incluyeron Anthony S. Fauci de los Institutos Nacionales de Salud en Bethesda, MD; John G. Bartlett de la Universidad de John Hopkins en Baltimore, MD; Eric P. Goosby del DHHS; y Mark D. Smoth de la Fundación California HealthCare en San Francisco. La guía contiene recomendaciones sobre el empleo clínico de los fármacos anti-retrovirales para el tratamiento de los adultos y adolescentes con la enfermedad VIH. No se incluyen recomendaciones sobre el tratamiento pediátrico, ya que estas serán discutidas por el Comité en una sesión futura.

La guía fue desarrollada para el uso de médicos y otros proveedores de atención médica y sirve como documento adjunto a los principios terapéuticos desarrollados por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) para definir los Principios del Tratamiento para la Enfermedad VIH. Aunque esta guía representa el estado actual de información disponible acerca del empleo de los fármacos anti-retrovirales, el campo del tratamiento del VIH está evolucionando rápidamente y se espera que este documento necesite revisiones periódicas que reflejen los nuevos avances o descubrimientos procedentes de la investigación científica y el tratamiento médico de la enfermedad.

Las recomendaciones de esta guía no fueron desarrolladas para sustituir la experiencia de aquellos médicos expertos en el cuidado de las personas VIH positivas. Es importante señalar que el Comité piensa que cuando sea posible, el tratamiento de la persona VIH positiva debe ser dirigida por un médico experimentado. Si no es posible, entonces es importante que el médico y su paciente tengan acceso a esta experiencia a través de consultas con otros médicos.

Cada recomendación estáacompañada por una clasificación que incluye una letra y un numeral Romano (cuadro 1), un sistema parecido a las clasificaciones usadas en guías previas sobre la profilaxis de las enfermedades oportunistas (EOs) publicadas por el Servicio de Salud Pública de los EE.UU. y la Sociedad Americana contra las Enfermedades (1). La letra indica la fuerza de la recomendación, basándose en la opinión del Comité, mientras que el numeral Romano refleja el tipo de evidencia que apoya la recomendación. De esta forma, se diferencian las recomendaciones basadas en datos de estudios clínicos que emplearon índices clínicos de aquellas que emplearon índices de laboratorio, como el número de linfocitos CD4 o nivel plasmático del RNA del VIH; cuando no ha habido datos clínicos disponibles, se han basado las recomendaciones en las opiniones de expertos familiarizados con la información científica.

Este documento aborda los siguientes temas: el uso de las pruebas de nivel plasmático del RNA del VIH (carga viral) y el número de linfocitos CD4; consideraciones sobre cuándo se debe de iniciar el tratamiento de la enfermedad VIH una vez establecida; consideraciones especiales sobre el tratamiento de las personas con la enfermedad avanzada; la suspensión del tratamiento; consideraciones sobre cuándo se debe cambiar de tratamiento y las opciones terapéuticas disponibles; el tratamiento de la infección aguda por el VIH; y consideraciones sobre el tratamiento anti-retroviral para las mujeres embarazadas.

El empleo de las pruebas de nivel plasmático del RNA del VIH y del número CD4 como pautas para el tratamiento

Las decisiones sobre el inicio o cambios del tratamiento anti-retroviral deben guiarse por l control de los parámetros de laboratorio del RNA del VIH (carga viral) y del número de los linfocitos CD4, además del estado clínico del paciente. Los resultados de ambas pruebas proveen información importante al médico sobre el estado virológico e inmunológico del paciente y su riesgo de sufrir la progresión de la enfermedad al SIDA. Debe señalárse que el FDA ha aprobado únicamente la prueba de la carga viral PR-PCR de Roche como instrumento para determinar el pronóstico de la enfermedad. Sin embargo, el consenso del Comité es que la determinación de la carga viral es un parámetro esencial para las decisiones sobre cuándo iniciar o cambiar el tratamiento anti-retroviral.

Para el paciente que no está tomando tratamiento, se debe determinar a través de métodos cuantitativos su nivel plasmático del RNA del VIH en el momento del diagnóstico inicial y cada 3 ó 4 meses después (AIII). Se debe determinar el número CD4 en el momento del diagnóstico y cada 3 ó 6 meses después (AIII). Los periodos de descanso entre pruebas son solo recomendaciones y se debe ejercer flexibilidad de acuerdo con las circunstancias individuales de cada paciente. También se debe determinar el nivel plasmático del RNA del VIH inmediatamente antes y a las 4 semanas después del inicio del tratamiento anti-retroviral (AIII). Este periodo de tiempo permite la evaluación de la eficacia inicial del tratamiento, ya que en la mayoría de los pacientes el cumplir con el régimen de combinación anti-retroviral tal como fue recetado producirá una reducción mayor de la carga viral (>10 veces o 1 logo 10) en un plazo de 4 semanas. La ausencia de una reacción de esta magnitud es una señal de que el médico debe reevaluar la observancia por parte del paciente al régimen, determinar si el paciente padece de problemas de absorción, considerar la repetición de la prueba RNA para documentar la falta de reacción y considerar un cambio en el régimen. Se debe repetir la prueba RNA cada 3 ó 4 meses para determinar la eficacia continua del régimen (AII). Con el empleo de un tratamiento óptimo, el nivel viral plasmático debe resultar indetectable a los 6 meses, o sea, por debajo del límite de detección de las pruebas actualmente disponibles (2). Con el desarrollo de pruebas más sensibles, es indudable que este nivel resultará incluso más bajo que el actual; sin embargo, por ahora se desconoce el significado de la supresión viral por debajo del límite de detección, dada la variabilidad de los resultados de pruebas que detectan estos niveles menores. Si el RNA del VIH permanece detectable en el plasma después de 6 meses de tratamiento, se debe repetir la prueba del RNA del VIH para confirmar el resultado y considerar un cambio en el régimen, de acuerdo con la sección en la guía "Consideraciones para el cambio de un régimen insuficiente" (BIII).

Cuando se estám haciendo decisiones sobre el inicio de un tratamiento, se deben administrar la prueba del número de linfocitos CD4 y la prueba del RNA del VIH en dos ocasiones posteriores para asegurar la autenticidad de los resultados (BIII). No se debe determinar el nivel plasmático del RNA del VIH en las 4 semanas siguientes a un tratamiento exitoso de cualquier infección interferente, la resolución de una enfermedad sintomática o la administración de una inmunización. Puesto que existen diferencias entre las pruebas de la carga viral comercialmente disponibles, la confirmación del nivel RNA del VIH debe ser hecha por el mismo laboratorio empleando la misma técnica, lo cual asegura resultados fiables.

Se considera una reducción o incremento de 3 veces ó 0,5 logo como un cambio significativo mínimo en la viremia plasmática. Una reducción de >30% del número basal para números celulares absolutas CD4 y una reducción de >3% del número basal en el porcentaje celular son consideradas como reducciones significativas. Pueden darse discrepancias entre el número de linfocitos CD4 y el nivel plasmático del RNA del VIH. Tal discrepancia complica las decisiones sobre el tratamiento anti-retroviral y puede ser el resultado de varios factores que afectan el RNA plasmático. Para más información sobre este asunto, se puede consultar la sección "Consideraciones para el cambio de un régimen insuficiente"; para casi todos los casos, el médico debe considerar la consulta con un experto en el tratamiento del VIH.

La enfermedad VIH establecida

Esta guía discute el tratamiento de los pacientes con la enfermedad VIH establecida a través de 2 categorías clínicas arbitrarias: 1) la enfermedad asintomática o 2) la enfermedad sintomática (desgaste, afta, fiebre inexplicable) incluyendo el SIDA, diagnosticado de acuerdo con el sistema de clasificación de 1993 de los CDC. A todos los pacientes que se encuentren en la segunda categoría se les debe ofrecer el tratamiento anti-retroviral. Las consideraciones sobre el inicio del tratamiento anti-retroviral para los pacientes en la primera categoría son complejas y se discuten posteriormente en este documento. Antes de iniciar el tratamiento en cualquier paciente, sin embargo, se debe administrar la siguiente evaluación, que incluye:

• Antecedentes médicos y físicos completos (Todos)
• Pruebas de sangre completas (Todos)
• Número de linfocitos CD4 (AI)
• Nivel plasmático del RNA del VIH (AI)

Las evaluaciones adicionales deben incluir pruebas rutinarias pertinentes para la prevención de las enfermedades oportunistas (VDRL [pruebas venéreas], pruebas cutáneas de la tuberculosis y toxoplasmosis, prueba de la hepatitis B, pruebas serológicas del CMV y examen ginecólogo con la prueba Pap) y otras pruebas que se indiquen clínicamente (por ej., radiografia del pecho, prueba serológica HCV, examen oftalmológico) (Todos).

Consideraciones para el inicio del tratamiento en el paciente con la enfermedad VIH asintomática

Se ha demostrado que el tratamiento anti-retroviral provee beneficios clínicos en las personas VIH positivas con el inmunocompromiso avanzado (6-10). Aunque existen razones teóricas para iniciar el tratamiento en los pacientes con números CD4 mayores de 500 linfocitos por mm³, todavía no se han documentado beneficios clínicos directos resultantes del tratamiento en esta población de personas. El dilema mayor que enfrentan los pacientes y sus médicos es que los fármacos anti-retrovirales actualmente disponibles, que ejercen son los más potentes para la supresión viral y la preservación de los linfocitos CD4, son complejos médicamente y están asociados con una gran cantidad de efectos secundarios e interacciones farmacéuticas, hechos que representan un desafío substancial para el cumplimiento del regimén. Por esta razón, las decisiones sobre el inicio del tratamiento en el paciente asintomático con la enfermedad VIH crónica requieren un equilibrio de varios factores competitivos donde se sospesen los riesgos y beneficios del tratamiento.

El tercer cuadro ofrece un resumen de algunos de los factores que el médico y su paciente deben considerar antes de iniciar el tratamiento. Algunos de los factores en favor del inicio del tratamiento incluyen la meta verdadera o potencial de alcanzar la máxima supresión de la reproducción viral, la preservación de las funciones inmunológicas, la prolongación de la salud y la vida, la reducción del riesgo de desarrollar resistencia debida a la supresión temprana de la reproducción viral con un tratamiento potente, y la reducción del riesgo de padecer toxicidades farmacéuticas al disfrutar el paciente de mejor salud.

Factores en contra del inicio del tratamiento en el paciente estable asintomático incluyen el potencial de efectos adversos farmacéuticos que afecten la calidad de vida, el riesgo de desarrollar la resistencia viral farmacéutica a pesar del inicio temprano del tratamiento, la posibilidad de limitaciones futuras para el tratamiento debida al empleo de varios fármacos durante la etapa temprana de la enfermedad, el riesgo de propagar cepas virales resistentes a los inhibidores de proteasa y otros fármacos, la falta de información sobre la durabilidad de los beneficios de los fármacos actualmente disponibles, y la falta de información sobre la toxicidad a largo plazo de algunos de los fármacos.

Por estas y otras razones, la decisión de cuándo iniciar el tratamiento en el paciente asintomático es compleja y debe ser considerada dentro de un ambiente que incluya la evaluación y detenida educación del paciente. Se deben considerar los siguientes factores cuando se está deliberando el inicio del tratamiento: 1) los deseos del paciente; 2) el estado de inmunocompromiso, determinado a través del número CD4; 3) el riesgo de padecer la progresión de la enfermedad, determinado mediante el nivel RNA del VIH; 4) los beneficios y riesgos potenciales del inicio del tratamiento en un paciente asintomático, discutidos anteriormente; y 5) la posibilidad, después de recibir asesoría y educación, de que el paciente cumple con el régimen de tratamiento recetado. En cuanto a este factor, no se debe de excluir o suspender el tratamiento simplemente por que un paciente manifieste características o comportamientos considerados incompatibles con la observancia de un régimen. Al contrario, se debe discutir de ante-mano con el paciente la importancia de observar un régimen complejo y determinar si el paciente es capaz de cumplir con el tratamiento. Para alcanzar el nivel de observancia necesario para que el tratamiento resulte eficaz, los médicos pueden emplear estrategias desarrolladas para el tratamiento crónico de otras enfermedades graves, las cuales evalúan y ayudan al paciente a cumplir con su régimen. Estas estrategias consisten en la educación intensiva sobre la importancia crítica de la observancia, el establecimiento de metas específicas para el tratamiento, y el desarrollo de un plan de tratamiento a largo plazo. Es vital establecer un plan de seguimiento intensivo para determinar la observancia del paciente, y continuar la asesoría y educación sobre la prevención de otras enfermedades venéreas e infecciones que son transmitidas a través de jeringuillas contaminadas.

El inicio del tratamiento en el paciente con la enfermedad VIH asintomática

Cuando el médico y el paciente llegan a la decisión de iniciar el tratamiento anti-retroviral, éste debe ser agresivo, con objeto de alcanzar la máxima supresión posible de la carga viral plasmática, idealmente reduciéndola a un nivel indetectable. En general, cualquier paciente con menos de 500 linfocitos CD4 por mm³ o una carga viral mayor de 10.000 (bDNA) o 20.000 (RT-PCR) copias del RNA del VIH por ml de plasma debe considerar el inicio del tratamiento anti-retroviral. Sin embargo, esta consideración debe tomar en cuenta la preparación mental y emocional del paciente, además del pronóstico de sobrevivencia sin enfermedad, la cual se determina mediante el nivel de carga viral, el número CD4, y el nivel de reducción de los números CD4.

En la práctica médica actual, existen dos métodos para el tratamiento del paciente asintomático: la primera es apoya el inicio del tratamiento agresivo en la mayoría de los pacientes durante la etapa temprana de la enfermedad, ya que la enfermedad VIH es casi siempre progresiva; y la segunda aboga por la suspensión del tratamiento hasta que resulte necesario, puesto que el equilibrio precario entre los riesgos farmacéuticos y otros factores discutidos anteriormente favorecen la observación y el seguimiento regular del paciente asintomático hasta que manifieste síntomas de progresión.

El método agresivo está basado en los Principios del Tratamiento publicados por el NIH, particularmente el principio de que se debe iniciar el tratamiento antes de que el paciente desarrolle un inmunocompromiso significativo y que se debe reducir la viremia a un nivel indetectable. De acuerdo con este principio, casi todos los pacientes con menos de 500 linfocitos CD4 por mm³ deben tomar el tratamiento, además de aquellos con números CD4 mayores que manifiesten cargas virales plasmáticas detectables.

El método más conservador atrasa el inicio del tratamiento en el paciente con menos de 500 linfocitos CD4 por mm³ y la viremia baja, puesto que estos índices indican que el paciente tiene poco riesgo de experimentar la progresión rápida. Para este paciente, se recomienda la observación y evaluación regular. El paciente con más de 500 linfocitos CD4 por mm³ también debe recibir observación y evaluación regulares, excepto aquel que manifieste un mayor riesgo de padecer la progresión acelerada debida a un carga viral elevada. Por ejemplo, un paciente con 25.000 copias del RNA del VIH por ml de plasma, nivel determinado por RT-PCR, y un número CD4 de 410 linfocitos por mm³ tiene un riesgo de 5,9% de desarrollar una afección del SIDA dentro de 3 años. El método agresivo recomienda que este paciente empiece a tomar un tratamiento anti-retroviral para suprimir la reproducción viral actual; el método conservador recomienda que el paciente considere el inicio de un tratamiento, tomando en cuenta los beneficios y riesgos potenciales ya discutidos. Sin embargo, ambos métodos reconocen que el paciente con 120.000 (RT-PCR) o 65.000 (bDNA) copias del RNA del VIH por ml tienen un riesgo elevado de desarrollar una afección del SIDA dentro de 3 años al margen de su número CD4 y recomiendan el inicio inmediato de un tratamiento anti-retroviral agresivo.

Cuando se está recetando un tratamiento anti-retroviral con un paciente sin antecedentes, se debe considerar una combinación de fármacos capaz de reducir la carga viral a un nivel indetectable (AIII). El régimen preferido es de 2 inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (análogos nucleósidos - INTI) más 1 inhibidor de proteasa. En algunos casos, se emplean combinaciones alternativas; éstas consisten en emplear nevapirina en vez del inhibidor de proteasa, o regímenes de sólo 2 INTIs. Sin embargo, estas combinaciones alternativas no suprimen la carga viral con la misma fiabilidad que el régimen que incluye 1 inhibidor de proteasa, y deben ser empleadas únicamente cuando no es posible recetar el tratamiento más potente.

Algunos expertos dicen que no existen suficientes datos sobre la eficacia superior del régimen de 2 INTIs más 1 inhibidor de proteasa, en comparación con el régimen de 2 INTIs más nevirapina; por ahora, la decisión está en las manos del médico y su paciente mientras se espera la disponibilidad de más datos. Hay que señalar que aunque 3TC es un potente INTI cuando es empleado en combinación con otro INTI, en casos en que la supresión viral no alcanza un nivel indetectable, la resistencia viral a 3TC se desarrolla rápidamente. Por está razón, el empleo óptimo de 3TC forma parte de un régimen de 3 o más fármacos, el cual tiene más probabilidad de suprimir la reproducción viral por completo. También se deben de emplear de esta manera otros fármacos que confieren la resistencia a través de una sola mutación viral genética, como los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) nevirapina y delavirdina. Excepto en casos en que no existen otras opciones, o durante el embarazo, no se recomienda el empleo de monotratamiento (EII).

El inicio del tratamiento en el paciente con la enfermedad VIH avanzada

Todo paciente con la enfermedad VIH avanzada, definida como cualquier afección relacionada con la enfermedad, y clasificada como SIDA por las reglas de 1993 del CDC, debe recibir el tratamiento anti-retroviral al margen del nivel de carga viral (AI). Todo paciente con la enfermedad VIH sintomática, definida por los CDC como la presencia de afta oral o fiebre inexplicable, también debe recibir el tratamiento.

Consideraciones especiales para el paciente con la enfermedad avanzada

Algunos pacientes reciben su primer diagnóstico del SIDA cuando ya padecen enfermedades oportunistas malignas, desgaste, demencia o cánceres-afecciones consideradas como la etapa avanzada de la enfermedad VIH.

Aunque se recomienda que todos los pacientes con la enfermedad avanzada tomen el tratamiento anti-retroviral, hay consideraciones especiales, especialmente cuando el paciente padece una enfermedad oportunista aguda u otra complicación grave de la enfermedad VIH. En estos casos, el médico debe considerar primero la toxicidad potencial de los fármacos, la capacidad del paciente de cumplir con el régimen tal como se les recete, las interacciones entre fármacos y anormalidades de laboratorio antes de determinar el inicio del tratamiento anti-retroviral. Cuando se haya decidido iniciar un tratamiento, este debe ejercer la máxima potencia posible contra la reproducción viral, como un régimen de 2 INTIs más 1 inhibidor de proteasa. Los pacientes con la enfermedad VIH avanzada que toman un régimen anti-retroviral deben continuar con su régimen incluso durante una enfermedad oportunista aguda, si no hay evidencia que el paciente padece toxicidades extremas, intolerancia al régimen o interacciones entre los fármacos.

Puesto que los pacientes con el SIDA frecuentemente toman varias combinaciones complejas de fármacos, hay que tomar en cuenta que el paciente corre el riesgo de desarrollar una reacción severa como resultado de las interacciones entre fármacos. Por esta razón, es importante tomar la decisión sobre el tratamiento anti-retroviral dentro de un ambiente que incluya la evaluación cuidadosa de los fármacos que el paciente actualmente está tomando y el potencial de ocasionar toxicidad e interacciones al iniciar el tratamiento anti-retroviral. Por ejemplo, el empleo de rifampina para tratar al paciente tuberculoso resulta problemático cuando el paciente empieza a tomar un inhibidor de proteasa, el cual afecta de manera adversa el metabolismo de rifampina, pero es necesario para reducir la carga viral mayor que frecuentemente padecen los pacientes con la enfermedad VIH avanzada. Y a la inversa, rifampina reduce la absorción de los inhibidores de proteasa en la sangre, efecto que puede resultar en niveles terapéuticos subóptimos.

Otros factores que complican el tratamiento anti-retroviral en personas con la enfermedad avanzada son el desgaste y la anorexia, afecciones que previenen la observancia del paciente a requerimientos nutricionales vitales para la absorción de ciertos inhibidores de proteasa. La supresión de la médula ósea asociada con AZT y los efectos neuropáticos de ddC, d4T y ddI pueden combinarse con los efectos directos del VIH para ocasionar intolerancia. La hepatoxicidad asociada con ciertos inhibidores de proteasa también puede limitar el empleo de estos fármacos, especialmente en pacientes que padecen defunción hepática. Algunos fármacos anti-retrovirales pueden afectar la absorción y media vida de otros fármacos. Por ejemplo, el metabolismo corporal de los inhibidores de proteasa y los INNTIs incluye la vía enzimática del citocromo hepático p450, también empleado por fármacos usados para tratar ciertas enfermedades oportunistas. En algunos casos, se puede manipular el perfil farmacocinético de ciertos fármacos como saquinavir (combinándolo con ritonavir); sin embargo, estas interacciones también pueden ocasionar toxicidades potencialmente mortales. Los médicos deben informar a sus pacientes de la necesidad de consultar de antemano sobre la adición de nuevos fármacos al régimen de tratamiento actual, incluyendo la adición de fármacos disponibles sin receta en las farmacias y medicamentos alternativos. También se deben sopesar detenidamente los riesgos relativos frente a los beneficios otorgados por combinaciones farmacéuticas específicas.

El inicio del tratamiento anti-retroviral potente es asociado frecuentemente con un grado de recuperación de las funciones inmunológicas. Cuando esto ocurre, los pacientes que padecen enfermedades oportunistas como el CMA o CMV pueden desarrollar nuevas reacciones inmunológicas al patógeno y síntomas nuevos asociados al aumento de reacción inmunológica y/o inflamatoria. No se debe clasificar el desarrollo de estos síntomas como fracaso del tratamiento; al contrario, se deben tratar los nuevos síntomas y mantener al paciente en su régimen anti-retroviral.

La suspension del tratamiento anti-retroviral

Existen varias razones que apoyan la suspensión del tratamiento anti-retroviral, incluyendo el desarrollo de efectos secundarios intolerables, interacciones farmacéuticas, el primer trimestre del embarazo, y la falta de acceso a un fármaco. No se han llevado a cabo estudios clínicos ni existen datos fiables sobre el número aproximado de días, semanas o meses para que aumenten las probabilidades de desarrollar resistencia viral al suspender 1 o más componentes de un régimen terapéutico. Si ocurre algo que requiera la suspensión de cualquier fármaco anti-retroviral por un largo periodo de tiempo, el médico y su paciente deben considerar la ventaja teórica de suspender el régimen completo simultáneamente, en vez de 1 ó 2 componentes de este, para reducir el riesgo de desarrollar cepas virales resistentes.

Consideraciones antes de cambiar un régimen anti-retroviral insuficiente

Al igual que con el inicio del tratamiento anti-retroviral, la decisión sobre el cambio de un régimen a otro debe establecerse tomando en cuenta varios factores complejos. Estos factores incluyen: el historial clínico actual del paciente y los resultados de un examen físico, los resultados de 2 pruebas del RNA del VIH administradas en 2 ocasiones separadas, el número absoluto de los linfocitos CD4 y cambios en este número, las opciones de tratamiento disponibles y su grado de potencia, el riesgo de desarrollar resistencia como resultado del empleo anterior de ciertos fármacos, el nivel de tolerancia y cumplimiento del paciente con el régimen, su capacidad y disponibilidad para tomar un nuevo régimen, y la preparación psicológica del paciente para las implicaciones de un nuevo régimen, incluyendo los efectos secundarios potenciales, interacciones con otros fármacos, y la posibilidad de tener que alterar o cambiar las dosis de medicamentos concomitantes. La determinación del cumplimiento del paciente con el régimen actual es importante, puesto que los aumentos en el nivel plasmático de su carga viral podrían ser el resultado de la falta de observancia al régimen tal como se le recetó y/o insuficiente educación sobre la forma correcta de tomar el régimen (por ej., con o sin comidas, cantidad de píldoras en una dosis, etc.)

Es importante también distinguir entre la necesidad de cambiar un tratamiento debido a la insuficiencia del régimen o por la toxicidad producida por los fármacos. Si se trata de toxicidad, se puede sustituir 1 o más fármacos alternativos de la misma potencia y de la misma clase que el fármaco que ocasionó la toxicidad. Si se trata de insuficiencia de un régimen, se debe obtener del paciente un historial detallado de fármacos ya tomados. Si es posible, se debe cambiar el régimen por completo por uno que no incluya fármacos anteriormente empleados. Cuando se trata de las combinaciones triples, se deben cambiar por lo menos 2 de los fármacos, pero preferiblemente los 3 para prevenir el desarrollo de la resistencia.

Hay 3 grupos de pacientes que deben considerar cambiar su régimen de tratamiento anti-retroviral actual: 1) aquellos que están tomando el tratamiento que no suprime por completo la viremia, como por ejemplo, el tratamiento con 1 ó 2 nucleósidos, y que todavía manifiestan cargas plasmáticas virales detectables o síntomas de progresión; 2) aquellos que están tomando el régimen potente con 1 inhibidor de proteasa y que experimentaron la supresión inicial de la viremia, pero que ahora muestran niveles detectables de nuevo y/o síntomas de progresión; y 3) aquellos que están tomando el régimen potente con 1 inhibidor de proteasa pero que nunca experimentaron la supresión completa de la viremia (a nivel indetectable). Aunque estos grupos deben cambiar sus regímenes con objeto de maximizar sus posibilidades de alcanzar la supresión completa de la viremia, el primer grupo dispone de más ventajas si carecen del uso previo de un inhibidor de proteasa. Si se han empleado la mayoría o todos de los INTIs, se debe considerar el empleo de 2 inhibidores de proteasa o un inhibidor de proteasa nuevo y un INTI nuevo.

Criterios para cambiar de tratamiento

Para poder alcanzar la meta del tratamiento anti-retroviral, que consiste en mejorar y prolongar la calidad de vida del paciente, es importante suprimir la reproducción viral a un nivel indetectable, y hacerlo antes de que el sistema inmunológico pierda sus capacidades protectoras (o sea, durante la etapa temprana de la enfermedad). Sin embargo, esta meta no siempre resulta posible con el empleo de un régimen específico y con frecuencia es preciso modificar o cambiar el régimen. En general, el nivel plasmático del RNA del VIH es el índice más importante para evaluar la reacción de un paciente al tratamiento. Los aumentos significativos en el nivel de viremia que están confirmados y no pueden ser atribuidos a la presencia de infecciones adicionales o inmunizaciones recientes indican la insuficiencia terapéutica de un régimen, al margen del número CD4. Los cambios secuenciales en el número CD4 deben complementar, no sustituir, la carga viral cuando se está considerando la reacción del paciente a un tratamiento. Los criterios específicos que deben considerarse indicadores de la insuficiencia incluyen:

• Una reducción del nivel plasmático del RNA del VIH menor de 10 veces (1,0 logo) en las 4 semanas siguientes al inicio del tratamiento;
• Incapacidad de suprimir el RNA del VIH a nivel indetectable en un plazo de 4 a 6 meses de iniciar el tratamiento. En este caso, se debe considerar el grado de reducción inicial en la carga viral. Por ejemplo, si un paciente que manifestó 106 copias virales por ml antes del inicio del tratamiento consique en estabilizar el nivel después de 6 meses, con un nivel del RNA del VIH detectable pero menor de 10.000 copias por ml, es posible que no requiera un cambio en su régimen actual;
• La detección repetida de virus en el plasma después de la supresión inicial a nivel indetectable, lo cual sugiere el desarrollo de la resistencia. También se debe considerar el grado de aumento del RNA del VIH; el médico puede dedicar un tiempo corto de observación para el paciente cuyo nivel plasmático incrementó de indetectable a un nivel bajo detectable (por ej., 5.000 copias por ml) para determinar si el aumento es transitorio o se trata de un síntoma de insuficiencia;
• Cualquier incremento significativo reproducible, definido como de 3 veces o mayor, en el nadir del RNA del VIH plasmático que no sea atribuible a la infección, inmunización o metodología de la prueba (por ej., cambio de RT-PCR a bDNA entre pruebas).
• Reducciones persistentes del número de linfocitos CD4, determinadas en por lo menos 2 pruebas separadas; y
• Deterioro clínico. Si el paciente desarrolla una enfermedad del SIDA después del inicio del tratamiento, esto sugiere deterioro clínico, y podría sugerir la insuficiencia del régimen anti-retroviral. Si el efecto del régimen es mínimo (por ej., una reducción del RNA viral en menos de 10 veces), entonces se puede concluir que el régimen es insuficiente. Sin embargo, si el efecto anti-retroviral es bueno pero el paciente padece un estado avanzado de compromiso inmunológico, el desarrollo de una enfermedad oportunista no es necesariamente resultado de la insuficiencia, sino la continuación del compromiso inmunológico que desafortunadamente no mejoró a pesar de la supresión viral adecuada. De forma similar, la reducción acelerada del número CD4 sugiere la progresión de la deficiencia inmunológica, si hay suficientes medidas para asegurar la calidad y control de los resultados de las pruebas CD4, las cuales con frecuencia producen resultados variables.

Una última consideración es el reconocimiento de que, a pesar de los avances recientes, las opciones actuales para el tratamiento de la enfermedad VIH siguen siendo limitadas. Un cambio precipitado afecta de manera negativa las opciones futuras del paciente. Esta realidad puede influir en la decisión del médico, ya que la consideración de opciones alternativas debe incluir la potencia del nuevo régimen en contraste con el actual, la probabilidad de que el paciente tolere el cambio y el riesgo de que más adelante, pueda necesitar otro cambio y sin embargo carezca de opciones. Estudios clínicos han demostrado que la supresión incompleta de la carga viral es mejor que no reducirla.Y a la inversa, algunos médicos y sus pacientes prefieren suspender el régimen actual para preservar opciones futuras o porque no se pudo alcanzar un efecto anti-retroviral permanente. En cualquier caso, una consulta con un médico experimentado es apropiado antes de iniciar un cambio de tratamiento. Cuando sea posible, el paciente que requiere este cambio pero carece de opciones en cuanto a los fármacos anti-retrovirales actualmente disponibles debe ser referido a un estudio clínico apropiado.

Infección primaria aguda por el VIH

Se ha estimado que por lo menos el 50% y hasta el 90% de los pacientes que padecen la infección primaria aguda por el VIH experimentan al menos algunos de los síntomas del síndrome anti-retroviral agudo (Cuadro XV) y pueden ser identificados como candidatos para el tratamiento temprano (15-17). Sin embargo, los médicos no siempre reconocen la infección primaria aguda por el VIH porque los síntomas son parecidos a los de la gripe y otras enfermedades comunes. Además, la infección primaria aguda puede ocurrir sin síntomas. Por estas razones, los médicos deben mantenerse alerta ante síntomas que se manifiestan en pacientes que también presentan un síndrome clínicamente combatible (Cuadro XV) y deben obtener confirmación apropiada a través de pruebas de laboratorio. La información procedente de estudios clínicos sobre la infección aguda por el VIH es muy limitada. Hay evidencia que el tratamiento demuestra eficacia de corto plazo sobre la carga viral y el número CD4 (18), pero por ahora no hay datos finales que demuestren beneficios clínicos del tratamiento anti-retroviral empleado contra la infección primaria por el VIH. Los estudios clínicos que se han completado son limitados por el bajo nivel de participación, por la menor duración de seguimiento y frecuentemente por el uso de regímenes anti-retrovirales que ejercen efectos subóptimos comparados con los nuevos regímenes empleados actualmente. Sin embargo, estos estudios por lo general apoyan el tratamiento anti-retroviral de la infección primaria. Estudios clínicos actuales están evaluando el beneficio clínico a largo plazo de los regímenes anti-retrovirales más potentes.

La razones teóricas para intervenir terapéuticamente durante la infección primaria están provistas en el Principio 10:

• para suprimir el aumento inicial de la reproducción viral y reducir la magnitud de la propagación del virus por el cuerpo;
• para reducir posiblemente la severidad de la enfermedad crónica;
• para alterar posiblemente la "base" inicial viral, discutida en el Principio 2, que en el último extremo podría afectar la rapidez de la progresión de la enfermedad;
• para posiblemente reducir el nivel de mutación viral a través de la supresión de la reproducción viral.

El médico y el paciente deben comprender que el tratamiento de la infección primaria está basada en consideraciones teóricas, y los beneficios potenciales deben considerarse junto con los riesgos potenciales. La mayoría de las autoridades apoyan la intervención terapéutica en la infección primaria, basándose en razones teóricas, datos clínicos limitados pero alentadores, y las experiencias de médicos expertos en el tratamiento del VIH.

Los riesgos del tratamiento de la infección aguda por el VIH incluyen efectos adversos sobre la calidad de vida como resultado de toxicidades farmacéuticas y restricciones de dosis; el potencial, si el tratamiento no logra en suprimir la reproducción viral de manera eficaz, de desarrollar resistencia que podría limitar opciones futuras de tratamiento; la necesidad potencial de tener que continuar el tratamiento indefinidamente; y la posibilidad de afectar la evolución de una reacción inmunológica apropiada. Estas consideraciones son parecidas a las del inicio del tratamiento en el paciente asintomático.

El paciente candidato para el tratamiento de la infección aguda

Muchos expertos recomendarían el tratamiento anti-retroviral para todos los pacientes que demuestren evidencia de laboratorio que padecen infección primaria aguda por el VIH (AII). Esta evidencia incluye un nivel detectable del RNA del VIH en la plasma, confirmado a través de las pruebas sensibles PCR o bDNA junto con una prueba negativa o indeterminada de la prueba de los anticuerpos VIH. Aunque las pruebas PCR o bDNA son preferibles para determinar la carga viral, la prueba del antígeno p24 puede ser útil si la prueba RNA no es disponible. Debe señalarse, sin embargo, que un resultado negativo de la prueba p24 no elimina la posibilidad de que el paciente padezca la infección aguda primaria. Cuando el paciente manifiesta síntomas e indicios de infección y reporta comportamientos arriesgados recientes (Cuadro XV), se debe administrar la prueba del RNA del VIH (BII). Como se ha dicho anteriormente, algunos individuos no manifiestan síntomas del síndrome retroviral agudo. La viremia se desarrolla después de la infección y antes de la detección de una reacción inmunológica específica; un resultado indeterminado de la prueba de anticuerpos puede ocurrir cuando la persona se encuentra en el proceso de la seroconversión.

Además de los pacientes con la infección primaria aguda, muchos expertos también consideran el tratamiento para aquellos en quienes se ha documentado la seroconversión en los 6 últimos meses (CIII). Aunque el aumento inicial de la viremia se resuelve en un plazo de 2 meses en la mayoría de los adultos, el tratamiento durante esta fase de enfermedad se basa en la posibilidad de que en los primeros 6 meses a partir de la infección, el sistema inmunológico no logre en contener por completo la reproducción viral en el tejido linfático. Las decisiones sobre el inicio del tratamiento en el paciente que resulte positivo en la prueba de anticuerpos y crea que fue infectado recientemente, aunque no se pueda documentar con seguridad el tiempo exacto de la seroconversión, deben establecerse usando el criterio de la Enfermedad Crónica Asintomática mencionado anteriormente en esta guía (CIII). Con excepción de la profilaxis anti-retroviral iniciada para los trabajadores médicos y de salud pública que hayan sido expuestos a sangre potencialmente contaminada por el VIH, no se debe iniciar el tratamiento anti-retroviral hasta que se haya documentado la infección por el VIH. Todos los pacientes que no presenten un resultado clínico positivo de una prueba de anticuerpos al VIH, asi como aquéllos que hayan tomado pruebas caseras del VIH, deben someterse a la prueba ELISA y a una prueba establecida confirmatoria, tal como la Western Blot (AI) para documentar con seguridad la infección por el virus.

Régimen de tratamiento para la infección primaria aguda por el VIH

Cuando se ha tomado la decisión de emplear el tratamiento anti-retroviral contra la infección primaria aguda, se debe implementar el régimen con objeto de suprimir el RNA del VIH en el plasma a un nivel menor de detectable (AIII). Las experiencias actuales sugieren que el régimen terapéutico contra la infección aguda debe incluir una combinación de 2 INTI más 1 inhibidor de proteasa potente (AII). Aunque muchas de las experiencias clínicas hasta la fecha han empleado ritonavir, indinavir o nelfinavir (2, 20-22), los datos para poder hacer recomendaciones farmacéuticas específicas son insuficientes. Las combinaciones potenciales que se pueden emplear son las mismas que las detalladas para el tratamiento de la enfermedad establecida (Cuadro VI). Los expertos reconocen que estas combinaciones agresivas están asociadas a varias desventajas, incluyendo la toxicidad, mayor cantidad de píldoras, el precio, y la posibilidad de desarrollar resistencia que limite opciones futuras; esto último es probable si el paciente está infectado por una cepa viral que ya sea resistente a 1 ó más de los fármacos empleados. El paciente debe recibir asesoría y educación acerca de las limitaciones potenciales del tratamiento y tomar su decisión después de sopesar los riesgos del tratamiento frente a sus beneficios teóricos.

Puesto que 1) la meta principal del tratamiento es suprimir la reproducción viral a un nivel indetectable, y 2) los beneficios del tratamiento están basados principalmente en consideraciones teóricas, y 3) no se ha establecido un beneficio clínico a largo plazo del tratamiento, el empleo de cualquier régimen que no sea capaz de suprimir la reproducción viral no es apropiado para el tratamiento de la infección primaria aguda (EIII). Además, es importante señalar que se requieren estudios clínicos para detallar el papel que el tratamiento anti-retroviral ejerce durante el periodo de infección primaria.

Seguimiento del paciente

Se deben administrar las pruebas del RNA del VIH, el número CD4 y de la toxicidad farmacéutica de acuerdo con el criterio descrito en la sección de esta guía "El empleo de las pruebas del nivel plasmático del RNA del VIH y del número CD4 . . .", o sea, al inicio del tratamiento, después de 4 semanas, y cada 3 ó 4 meses durante el curso del tratamiento (AII). Algunos expertos creen que la comprobación del nivel RNA a la cuarta semana no ayuda a evaluar el efecto del régimen, ya que la carga viral puede bajar del nivel agudo al margen del tratamiento.

Duración del tratamiento de la infección primaria

Muchos expertos creen que se debe continuar el tratamiento indefinidamente puesto que se ha documentado la reaparición o el aumento de la viremia al suspender el tratamiento (CII). Sin embargo, otros dicen que se debe tratar al paciente por 1 año y después evaluar su nivel RNA y número CD4. Por ahora, se desconocen la duración óptima del tratamiento y la composición óptima del tratamiento. Se espera que estudios clínicos actualmente en marcha provean información sobre estos asuntos.

Consideraciones sobre el empleo del tratamiento anti-retroviral en las mujeres embarazadas

En general, las consideraciones sobre el empleo óptimo del tratamiento anti-retroviral en las mujeres VIH positivas embarazadas son las mismas indicadas para las adultas no embarazadas (consulte el Principio 8). La determinación del estado clínico, vírico e inmunitario de la mujer es importante para guiar las decisiones sobre el tratamiento. Sin embargo, puesto que el pri-mer trimestre del embarazo es el periodo con la máxima organogénesis y riesgo de desarrollar la teratogenicidad, los médicos deben considerar el atraso del inicio del tratamiento anti-retroviral hasta que el feto haya cumplido 14 semanas de edad de gestación (BIII). Incluso la preocupación sobre la teratogenicidad podría llevar a algunas mujeres a pedir la suspensión del tratamiento en las primeras 14 semanas de gestación. En ambos casos, esta decisión debe ser considerada y discutida detenidamente, ya que implica consideraciones relacionadas con la edad del feto, el estado de salud de la madre, y la información actualmente disponible sobre los efectos potenciales de los fármacos anti-retrovirales sobre el embarazo. Actualmente no hay datos que demuestren si la suspensión transitoria del tratamiento durante las 14 semanas es perjudicial para la madre. Sin embargo, se debe anticipar que hayan aumentos en la carga viral materna durante el periodo de suspensión, lo cual podría incrementar el riesgo de transmitir el VIH en útero o potencialmente acelerar la progresión de la enfer-medad materna (23). Aunque se desconocen los efectos de los inhibidores de proteasa sobre el feto durante el primer trimestre, muchos expertos recomiendan la continuación del régimen anti-retroviral incluso durante el primer trimestre cuando esto resulte posible. Si se suspende el régimen durante este tiempo por cual-quier razón, debe ser por completo (todos los fármacos) y simultáneo para evitar el desarrollo de la resistencia. Al re-iniciar el régimen, se deben introducir los fármacos simultáneamente por la misma razón.

La decisión sobre los fármacos anti-retrovirales para las mujeres embarazadas es sujeta a consideraciones únicas (consulte el Principio 8). Con excepción del AZT, hay pocos datos sobre la farmacocinética y seguridad del empleo de los anti-retrovirales durante el embarazo. En ausencia de datos que apoyen un régimen de combinación específico, hay que hacer decisiones individuales basados en discusiones con el paciente y en la información disponible de estudios clínicos y preclínicos (El cuadro XVI detalla la clasificación del FDA sobre el empleo durante el embarazo de todos los fármacos actualmente aprobados y otros datos pertinentes). Es importante reconocer que se desconoce el valor pronóstico para los humanos de los resultados de pruebas animales e pruebas in vitro sobre efectos secundarios. Por ejemplo, aciclovir resultó positivo durante algunas pruebas de laboratorio como causante de daños a las cromosomas y el desarrollo de carcogenicidad, además de estar asociado con el desarrollo de anormalidades en los fetos de ratas de laboratorio. Sin embargo, datos resultantes del empleo humano de aciclovir durante el Registro de Aciclovir no indicaron un incremento en el riesgo de desarrollar anormalidades en aquellos niños que fueron expuestos in útero a aciclovir (24).

De los análogos nucleósidos anti-retrovirales actualmente aprobados, sólo se han evaluado los efectos farmacocinéticos de AZT y 3TC (25,26). Ambos parecen ser bien tolerados por las mujeres embarazadas y penetran la placenta, alcanzando concentraciones umbilicales parecidas a las observadas en la sangre materna durante el parto. Todos los nucleósidos con la excepción de ddI manifestaron durante estudios preclínicos animales su potencial para ocasionar daños fetales. Por está razón, han sido clasificados por el FDA como categoría C del embarazo (detalle en Cuadro XVI); ddI es clasificado como categoría B. Durante estudios con monos, todos los análogos nucleósidos penetraron la placenta, pero ddI y ddC manifestaron menos capacidad de penetración que AZT, d4T y 3TC.

De los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, sólo se ha evaluado nevirapina en las mujeres embarazadas. Una sola dosis del fármaco fue administrada durante el parto, y fue bien tolerada. Penetró la placenta y alcanzó concentraciones en la sangre neonatal equivalentes a las concentraciones maternas. Por ahora, no hay datos sobre la administración de dosis múltiples durante el embarazo. No se han llevado a cabo estudios sobre el empleo de los inhibidores no nucleósidos durante el embarazo.

Aunque se están llevado a cabo estudios clínicos sobre el tratamiento de las mujeres embarazadas con los inhibidores de proteasa, por ahora no hay datos disponibles sobre la dosis, seguridad y tolerancia a estos fármacos en la mujer embarazada. Durante experimentos con ratones, indinavir y ritonavir demostraron significativa penetración de la placenta (alcanzando concentraciones mayores en el feto que en la madre); sin embargo, durante experimentos con conejos, indinavir demostró poca penetración. Hay preocupaciones especiales teóricas sobre el empleo de indinavir durante la etapa avanzada del embarazo. En concreto, indinavir está asociado con efectos secundarios dañinos (la hiperbilirrubinemia y complicaciones renales) que teóricamente podrían resultar problemáticos para el recién nacido si la penetración de la placenta ocurre en los humanos y el fármaco es administrado un poco antes del parto. Posiblemente, el fármaco afectaría la inmadurez del sistema enzimático metabólico del hígado neonatal, ocasionando una prolongación de la media vida del fármaco, lo cual resultaría en la exposición del recién nacido a indinavir y el potencial de que el bebé desarrolle la hiperbilirrubinemia fisiológica neonatal. Además, dada la inmadurez de las funciones renales de un bebé y su incapacidad de asegurar su propia hidratación, las concentraciones elevadas del fármaco y/o la lentitud de eliminación podrían resultar en un riesgo elevado de producir cristalización del fármaco y el desarrollo de las complicaciones renales observadas en algunos adultos que toman indinavir. Estas preocupaciones son teóricas, y no se han documentado tales efectos, y puesto que la vida media de indinavir en los adultos es corto, es posible que los riesgos sólo sean relevantes si se administra el fármaco durante o cerca del momento del parto.

Por ahora, el único fármaco que ha demostrado su capacidad de reducir el riesgo de la transmisión perinatal del VIH es AZT, cuando el fármaco es empleado de acuerdo con el siguiente régimen: administrado oralmente y antenatalmente después de las primeras 14 semanas de gestación y continuado durante el curso del embarazo, administrado intravenosamente durante el periodo intraparto, y administrado al bebé en las primeras 6 semanas de vida (28). Este régimen ha demostrado que reduce el riesgo de transmitir el VIH perinatalmente en un 70 a 80%. No hay datos suficientes para justificar la sustitución de AZT con cualquier otro fármaco anti-retroviral para reducir la transmisión perinatal, aunque se están investigando otras opciones.

Si se recomienda el tratamiento anti-retroviral a una mujer embarazada, el régimen debe incluir AZT y se deben administrar los componentes intraparto y neonatales del régimen AZT para reducir el riesgo de que el bebé resulte infectado. Para la mujer VIH positiva cuyos índices de laboratorio indiquen que el tratamiento anti-retroviral para su propia salud es opcional (por ej., mujeres con números CD4 mayores de 500 linfocitos por mm³ y un nivel plasmático del RNA del VIH menor de 10.000 a 20.000 copias RNA por ml) y que desee limitar su exposición a los fármacos anti-retrovirales durante su embarazo pero que también quiera reducir el riesgo de transmitir el VIH a su feto, el uso de AZT como monotratamiento profiláctico por un tiempo limitado es una opción apropiada. En tales circunstancias, el nivel menor de reproducción viral y la exposición limitada al fármaco reduce el riesgo de que la mujer desarrolle resistencia.

Se debe emplear el mismo criterio que se emplea para las personas no embarazadas cuando se está evaluando el RNA del VIH para tomar decisiones sobre el tratamiento durante el embarazo. La transmisión del VIH de madre a hijo puede ocurrir a cualquier nivel de la carga viral materna. En las mujeres que no toman tratamiento, niveles elevados del RNA del VIH están correlacionados con un mayor riesgo de transmitir el virus. Sin embargo, en las mujeres tratadas con AZT, la relación se ve significativamente atenuada (29). AZT es eficaz para reducir el riesgo de la transmisión perinatal al margen del nivel de la carga viral materna. Por esta razón, se debe discutir y ofrecer a todas las mujeres VIH positivas embarazadas el régimen completo de AZT, sólo o en combinación con otros anti-retrovirales.

Cuadros en ingles: Healthcare Communications Group

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Cuadro I; Cuadro II; Cuadro III; Cuadro IV; Cuadro V; Cuadro VI; Cuadro VII; Cuadro VIII; Cuadro IX; Cuadro X, Cuadro XI; Cuadro XII; Cuadro XIII; Cuadro XIV; Cuadro XV; Cuadro XVI.

La información contenida en esta guía no representa necesariamente la aprobación del FDA ni las indicaciones aprobadas para el empleo de productos particulares. En concreto, los términos "seguro" y "eficaz" podrían no correlacionarse con el criterio establecido por el FDA para la aprobación de un producto.

Revisado el 19 de Agosto 1997