Este artículo fue publicado en mayo 1999 en el Boletín de Tratamientos Experimentales Contra el SIDA, por la Fundación anti-SIDA de San Francisco.

Mayo 1999 Contenido

Página principal

beta@sfaf.org

Nuevos fármacos anti-VIH en desarrollo

por Liz Highleyman
Traducción y adaptación de Christopher Gortner

El escenario actual

Durante los últimos tres años, la Administración de Fármacos y Alimentos de los EE.UU. (en inglés: FDA) ha aprobado varios fármacos anti-VIH nuevos, incluyendo fármacos pertenecientes a dos clases nuevas, los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) y los inhibidores de proteasa. Estas aprobaciones son el resultado de un período de investigación intensiva que tuvo lugar a mitad de los años 90, durante el cual se comercializaron relativamente pocos fármacos nuevos.

El nuevo inhibidor de proteasa amprenavir (Agenerase) de Glaxo Wellcome es uno de los dos fármacos que probablemente reciban aprobación en los próximos meses. El otro fármaco es adefovir dipivoxila (Preveon), el análogo nucleótido de Gilead Science. Sin embargo, hay otros compuestos que se encuentran en las etapas iniciales de investigación clínica y de laboratorio.

Este hecho probablemente cambiará de nuevo el enfoque de las personas VIH positivas y los activistas en favor de los estudios clínicos, ya que es de sumo interés tener fármacos nuevos que no ocasionen efectos secundarios e interacciones tan severos, además de solucionar en parte los problemas de resistencia y las inconveniencias de los regímenes anti-VIH actuales.

A continuación presentamos un resumen de varios compuestos actualmente bajo investigación. Los resultados de estudios iniciales sobre estos compuestos ya han sido presentados en conferencias médicas del último año. Existen muchos más fármacos bajo desarrollo que no se incluyen en este informe.

Los próximos nucleósidos

Hoy en día se está poniendo menos atención clínica en el desarrollo de nuevos análogos nucleósidos. Sin embargo, la importancia de esta clase de fármacos persiste, especialmente para personas que se hayan tornado resistente a los análogos nucleósidos actualmente disponibles.

Un nuevo fármaco que parece ser alentador es BCH10652, también conocido como dOTC. Este fármaco es un análogo citidina y está relacionado con 3TC. Durante la 6^a Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas (CROI), los resultados de un estudio fase I demostraron que BCH10652 es activo contra el VIH in vitro y parece ejercer eficacia contra cepas resistentes a 3TC. Además, de acuerdo con datos farmacocinéticos, quizás se pueda emplear una sola dosis por día.

Otro fármaco, PZT, es un análogo nucleósido cuya estructura está relacionada con AZT. Un estudio ruso fase I/II de 42 participantes sin antecedentes de tratamiento ha señalado que la actividad anti-VIH de PZT es parecida a la de AZT, pero sus efectos secundarios parecen ser más leves.

Varios INNTI nuevos

Los INNTI están entre las más numerosas de los fármacos bajo desarrollo. Durante la CROI del pasado mes de febrero, los investigadores anunciaron que el INNTI experimental de la compañía Agouron, AG15409, resulta activo contra el VIH, incluso contra algunas de las cepas que han desarrollado mutaciones singulares de resistencia a los INNTI, y algo activo contra cepas con dos o tres mutaciones de resistencia INNTI.

También se presentaron informes sobre dos INNTI nuevos elaborados por DuPont Pharmaceuticals, DMP-961 (conocido también como DCP961) y DMP963 (o DPC963). Durante ensayos de laboratorio, estos fármacos demostraron una potencia anti-VIH similar a efavirenz, y parecen ser activos contra cepas del VIH con mutaciones de resistencia. Los datos farmacocinéticos indican que los compuestos poseen una biodisponibilidad adecuada.

Durante la CROI, investigadores de Pharmacia &Upjohn demostraron que el nuevo INNTI, PNU142721, es eficaz in vitro contra algunas cepas del VIH resistentes a otros INNTI actualmente disponibles.

GW420867X de Glaxo Wellcome ha demostrado actividad contra el VIH durante estudios iniciales. Su biodisponibilidad permite una dosis por día y su perfil de resistencia in vitro es parecido al de efavirenz. Al igual que con efavirenz, los sueños inusuales forman parte del perfil de efectos secundarios.

Durante la 12^a Conferencia Internacional sobre el SIDA, se presentaron resultados sobre S1153, un nuevo INNTI elaborado inicialmente por Lexigen Pharmaceuticals, pero ahora conocido como AG1549 desde su compra por la compañía Agouron. Un estudio fase I evaluó siete dosis diferentes del fármaco en 54 participantes que no estaban tomando ningún otro tratamiento antirretroviral. El fármaco resultó tener buena biodisponibilidad, y su actividad anti-VIH fue diez veces más potente que nevirapina o delavirdina. Además, en lugar de una mutación, es posible que el virus tenga que desarrollar dos o más mutaciones antes de resultar resistente a S1153.

El nuevo INNTI de Triangle Pharmaceuticals, MKC442, ha demostrado actividad anti-VIH en los adultos durante estudios clínicos iniciales. En septiembre de 1998, se presentaron resultados de estudios con animales durante la 38^a Conferencia Intercientífica sobre Compuestos Antimicrobiales y Quimioterapia (en inglés: ICCAC). Los investigadores reportaron que en un número menor de monos nacidos de monas que recibieron el fármaco se documentaron anomalías natales, incluyendo la anencefalia (desarrollo defectuoso del cerebro). Sin embargo, no se han documentado efectos fetales adversos en los ratones o ratas que recibieron el fármaco, aunque los pesos al nacer sí resultaron más bajos de lo normal.

Otro nuevo INNTI alentador es calanolida A.

Inhibidores de proteasa en desarrollo

Durante la CROI, investigadores de Agouron presentaron resultados de ensayos iniciales de laboratorio y de estudios clínicos sobre su nuevo inhibidor de proteasa de segunda generación, AG1776. El fármaco ha demostrado actividad in vitro e in vivo contra varias cepas del VIH. En ensayos de laboratorio, AG1776 pareció ser eficaz contra algunas cepas del VIH con mutaciones probablemente resistentes a indinavir, nelfinavir, y/o otros inhibidores de proteasa aprobados.

El nuevo inhibidor de proteasa BMS232632 de Bristol-Myers parece ser más potente que los demás fármacos de su clase actualmente disponibles. Durante estudios clínicos en voluntarios VIH negativos que tomaron dosis de 100-1.200 mg, el fármaco resultó ser bien tolerado y de buena biodisponibilidad, lo cual podría permitir la dosificación preferida de 1 vez por día. Sin embargo, el fármaco también parece desarrollar resistencia opuesta considerable con los demás inhibidores de proteasa.

En enero, Merck and Company anunció planes de iniciar estudios clínicos con su inhibidor de proteasa de segunda generación, el cual no se mencionó por nombre. La compañía espera que este fármaco requiera un régimen de dosificación menos complejo -- preferiblemente una vez por día, sin restricciones de alimentos -- que su inhibidor de proteasa actual, indinavir (Crixivan).

Fusión: ¿El futuro de los fármacos anti-VIH?

Todos los fármacos anti-VIH actualmente aprobados inhiben una de dos enzimas virales, la transcriptasa inversa (inhibida por los análogos nucleósidos y los INNTI) o la protesa (los inhibidores de proteasa). Varios fármacos actualmente en desarrollo están diseñados para atacar otros blancos; entre estos, los fármacos más destacados son de la clase denominada "inhibidor de fusión". Los inhibidores de fusión interfieren el acoplamiento del VIH con una célula huésped, la primera fase de infección celular. El primer inhibidor de 'fusión' entre el VIH y las células es T-20, de la compañía Trimeris, el cual ya está bastante avanzado en el proceso de investigación clínica (véase BETA en español, febrero 1999).

Trimeris también está desarrollando un segundo inhibidor de fusión llamado peptida 2, que tiene como blanco un área protegida del VIH, y que idealmente bloquearía la fusión del VIH con la capa de la célula huésped. El fármaco peptida 2 ha demostrado durante ensayos de laboratorio que sí es activo contra varias cepas del VIH, incluyendo aquéllas resistentes a T-20. En ensayos con ratones, el compuesto también bloqueó la infección por el VIH de diversos tipos de células.

Durante la CROI en febrero, se presentó un informe sobre otro inhibidor de fusión candidato, PRO542. Este compuesto es la versión sintética de un anticuerpo humano. Los investigadores esperan que PRO542 logre inhibir la infección por el VIH a través del bloqueo de los receptores de células huéspedes. Los datos de estudios clínicos iniciales demuestran que el fármaco es bien tolerado; al igual que T-20, su administración es por inyección subcutánea.

Ciertas cepas del VIH tienen que acoplarse con los co-receptores CXCR4 de la célula huésped para poder penetrar una célula. Met-SDF1 es una versión modificada de SDF1, una molécula humana que se acopla naturalmente con CXCR4. Al acoplarse con el receptor, la modificada met-SDF1 impide el acoplamiento del VIH con CXCR4. El compuesto ha demostrado algo de su capacidad anti-VIH en ensayos de laboratorio.

Finalmente, varios otros inhibidores de fusión o de penetración célular se encuentran en las etapas iniciales de desarrollo. AMD-3100 es un miembro de una nueva clase de fármacos que también bloquean el co-receptor CXCR4. AMD-3100 ha sido evaluado en 12 personas VIH negativas y parece ser bien tolerado. El fármaco es activo únicamente contra cepas "T-trópicas" del VIH, las cuales se acoplan con CXCR4. Las cepas "M-trópicas" emplean el co-receptor CCR5.

Wohl, D.A. Fusion inhibitors: the next wave of HIV therapy? Medscape (www.medscape.com) coverage of the 6th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Chicago. January 31-February 4, 1999.  

Liz Highleyman es escritora independiente en San Francisco.
Christopher Gortner es editor de BETA en español.

Revisado el 4 de junio 1999