Este artículo fue publicado en mayo 1999 en el Boletín de Tratamientos Experimentales Contra el SIDA, por la Fundación anti-SIDA de San Francisco.

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Calanolida A: Un INNTI natural

por Leslie Hanna
Traducción y adaptación de Christopher Gortner

Calanolida A es un nuevo inhibidor no nucléosido de la transcriptasa inversa (INNTI) experimental y sintético de un compuesto natural. Investigadores del Instituto Nacional del Cáncer aislaron el compuesto de extractos de látex producidos por un árbol llamado Calophyllum langerium, el cual es nativo de las selvas tropicales de Sarawek, Malasia. Puesto que la fuente orgánica del extracto es relativamente escasa, se elaboró una versión química. La formulación actual fue desarrollada para el empleo oral y es producida por Sarawek MediChem. Localizado en Lemont, IL, la compañía MediChem se especializa en síntesis orgánicas.

Interacciones

Durante estudios de laboratorio, calanolida A resultó eficaz contra varias cepas del VIH c1, tanto de laboratorio como clínicos, pero no contra cepas del VIH 2. Calanolida A parece acoplarse de manera única con la enzima de la transcriptasa inversa, por un mecanismo de acción diferente al de los demás INNTI. Además, parece ser activa contra cepas del VIH farmacéuticamente resistentes, incluyendo cepas resistentes a AZT, nevirapina, y otros inhibidores de la transcriptasa inversa.

Los estudios in vitro de calanolida A en combinación con otros fármacos, tanto los análogos nucleósidos como otros INNTI, demostraron significativa sinergia antiviral (ampliación de eficacia). Entre los fármacos que han demostrado eficacia anti-VIH sinergético están AZT, nevirapina, ddI, ddC, y carbovir. Calanolida A resultó activa en las células humanas, incluyendo los leucocitos periféricos (células blancas) y macrófagos.

In vitro, calanolida A selecciona la cepa farmacéuticamente resistente que contiene una mutación previamente no identificada (en el codón 139, conocido como T1391). La mutación es susceptible a los demás fármacos anti-VIH, incluyendo los INNTI.

Efectos in vivo

Estudios animales indican que el compuesto penetra la barrera cerebro-sanguínea, lo cual permite su dispersión por fuentes virales de reserva, como las glándulas linfáticas.

En los estudios clínicos completados hasta la fecha, calanolida A parece ser bien tolerada. Durante la 6^a Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas (siglas en inglés CROI) en febrero de 1999, se presentó un informe sobre un estudio fase IA que evaluó dosis en aumento y que fue llevado a cabo con participantes VIH negativos. Los resultados indicaron que incluso la dosis de 600 mg fue bien tolerada; en el estudio, la fase de evaluación de la dosis singular fue seguida por una fase de múltiples dosis, administradas en aumento.

Los participantes fueron seleccionados al azar para recibir una dosis única de 200, 400, 600 ó 800 mg. Tres de las cuatro cohortes recibieron dosis múltiples de 200, 400, ó 600 mg 2 veces al día por cinco días. Las reacciones adversas, que no resultaron relacionadas con las dosis, fueron consideradas leves y transitorias.

El efecto adverso más común relatado fue un "sabor desagradable" (19 de 32). También se relataron incidencias de mareo transitorio, descrito como "leve" por 12 participantes y "moderado" por 2. Algunos participantes padecieron náuseas leves. Ocho relataron dolor de cabeza y cinco relataron dispepsia (acidez gástrica). El único efecto adverso considerado significativo por los investigadores fue un reporte de "lipasa grado 3 (...) la cual resultó ser completamente asintomática y se resolvió espontáneamente." La persona afectada había tomado una dosis única de 600 mg. Aunque pruebas sanguíneas revelaron una elevación de la enzima pancreática lipasa -- la persona afectada no manifestó otros síntomas -- los investigadores no creen que la elevación estuviera relacionada con el empleo de calanolida A.

Los investigadores también han descubierto que los estudios animales demuestran que calanolida A es absorbido y circulado por la corriente sanguínea con mayor eficacia de la esperada. La biodisponibilidad resultó suficiente y la media vida del compuesto mostró una duración relativamente larga. Puesto que la comida no parece afectar a la absorción total del fármaco, las recomendaciones para su empleo podrían carecer de las restricciones alimentarias que complican otros regímenes antivirales.

Investigaciones actuales y futuras

La investigación actual continuará recopilando datos sobre la seguridad y farmacocinética, además de la eficacia, de calanolida A. Por ahora, de acuerdo con Tom Flavin de MediChem Pharmaceuticals, los investigadores creen que la dosis de 400 mg 2 veces por día resultará la más eficaz, aunque se requiere mayor evaluación para confirmar esta hipótesis.

Un estudio actual de fase IB/IIA de varias dosis tiene como meta la determinación de los efectos de calanolida A en las personas VIH positivas sin antecedentes de uso de medicamentos antirretrovirales. Los investigadores actualmente están recopilando datos sobre la carga y resistencia viral, además de los efectos inmunológicos del compuesto.

Este estudio actual selecciona participantes al azar para recibir calanolida A o placebo. Si no se documentan efectos adversos en la primera tanda de dosis baja, el próximo grupo de participantes que se inscriba en el estudio recibirá una dosis más alta o placebo. El estudio durará un mes; el criterio de inclusión incluye un número CD4 de por lo menos 350 linfocitos por mm³ y una carga viral de 10.000 copias por mL. No se permite el uso previo de antirretrovirales.

La próxima etapa de la investigación clínica evaluará los efectos del tratamiento de combinación con calanolida y fármacos antirretrovirales aprobados en personas con la enfermedad VIH avanzada y antecedentes de uso de medicamentos anti-VIH.

Leslie Hanna es editora de BETA en inglés.
Christopher Gortner es editor de BETA en español.

Revisado el 4 de junio 1999