Talidomida: Polémica y
potencial
por Leslie Hanna
Adaptación y traducción de Christopher Gortner
Perspectiva histórica
A finales de los años 50 y principios de los 60, nacieron aproximadamente 12.000
bebés con graves deformaciones congénitas cuyas madres tenían un factor de riesgo
común: todas habían tomado el fármaco hipnótico talidomida durante su embarazo. Aunque
los efectos del fármaco sobre los fetos y los recién nacidos variaron desde malpartos,
pasando por daños cerebrales hasta deformaciones masivas internas, el efecto adverso de
talidomida más predominante fue la focomelia - el desarrollo defectuoso de las piernas y
los brazos, afección que resulta en una condición conocida comúnmente como "aletas
de foca." Algunos de los bebés afectados por talidomida nacieron con poco más que
su cabeza y torso, pies diminutos, con 7 ó 8 dedos que crecían directamente de su
cintura. Para muchas mujeres, la talidomida resultó tan tóxica in útero que
sufrieron abortos espontáneos.
La talidomida fue elaborada originalmente por la compañía alemana Chemie Grunenthal
en los años 50. El fármaco fue comercializado como sedante en Europa y Canadá por
varios años. Puesto que no se estableció una dosis mortal, el fármaco fue considerado
como una alternativa segura a los sedantes barbitúricos. Muchos médicos recomendaron
talidomida a mujeres embarazadas para aliviar la náusea, los vómitos y otras molestias
asociadas al embarazo. En 1961, se descubrió la conexión entre talidomida y las
deformaciones natales. Alemania reaccionó de inmediato y suspendió la venta del fármaco
en el país. A los pocos días, Inglaterra prohibió el fármaco. Cuatro meses después,
Canadá también lo prohibió. Nunca se aprobó talidomida en los EE.UU. Uno de los
elementos más alarmantes de esta crisis fue que durante los estudios con animales que
dieron lugar a la aprobación del fármaco en Europa, nunca se detectó la teratogenia de
talidomida, o su capacidad para causar deformaciones fetales.
Talidomida desapareció del arsenal farmacéutico, aunque no del todo. Se prohibieron
las ventas del fármaco en la mayoría de los países, pero la compañía alemana
continuó fabricándolo, principalmente para el tratamiento de pacientes leprosos. Hoy en
día, 35 años después de la crisis que resultó en la prohibición de talidomida, la
Administración de Alimentos y Fármacos de los EE.UU. (FDA) recientemente aprobó por
primera vez la comercialización del fármaco polémico en este país. La historia de lo
que transcurrió en esos 35 años merece un capítulo aparte.
Historia
Después de su prohibición en 1962, talidomida fue relegada al mercado especializado.
Se descubrió su eficacia contra la lepra en 1964, cuando un dermatólogo israelita que
recetaba talidomida a sus pacientes leprosos por sus efectos hipnóticos observó que las
lesiones asociadas con la lepra se resolvían en aquellos que tomaron el fármaco. A
partir de 1975, la talidomida se estableció como tratamiento eficaz para la lepra.
Incluso en los EE.UU., donde el número de personas con lepra es muy pequeño, el gobierno
federal permitió la importación condicional del fármaco como remedio anti-lepra. Un
número menor de personas también recibió el fármaco bajo estrictos controles
gubernamentales. Hoy en día, la Organización de Salud Mundial admite que la talidomida
es uno de los medicamentos más eficaces para tratar el eritema leproso nudoso (ELN), una
complicación común de la lepra. Otros fármacos empleados contra este mal incluyen
dapsona y clofazimina.
En 1991, Gilla Kaplan, una experta en lepra de la Universidad Rockefeller en la ciudad
de Nueva York, hizo un descubrimiento de enorme e inesperada trascendencia. Sus
investigaciones revelaron que la talidomida inhibe una citoquina llamada factor alfa de
necrosis tumoral (FNT-alfa), la cual ha sido asociada con la progresión de varias
enfermedades, incluyendo la enfermedad VIH.
Talidomida y factor alfa de necrosis tumoral
FNT-alfa es una citoquina, o mensajero químico que lleva información entre las
células para que éstas implementen una reacción inmunitaria. Al ser activados, los
linfocitos blancos inmunitarios llamados monocitos y macrofágos producen FNT-alfa para
combatir la formación de tumores malignos. La producción incrementada del FNT-alfa pone
en alerta al sistema inmunológico, pero elevaciones crónicas de la citoquina pueden
ocasionar fiebre, hipermetabolismo y anorexia (pérdida de apetito).
Se ha observado en los últimos años que las personas VIH positivas, especialmente
quienes padecen la enfermedad avanzada, tienen niveles crónicamente elevados del
FNT-alfa. Esta elevación ha sido asociada con la proliferación del VIH in vitro y
la reducción de la eficacia de AZT in vitro. Ciertas complicaciones devastadoras
de la enfermedad VIH, como el desgaste, han sido relacionadas en parte con la elevación
crónica del FNT-alfa. Por estas razones, varios investigadores importantes en el campo
del VIH/SIDA han estado buscado fármacos que logren inhibir la sobreproducción del
FNT-alfa. Por supuesto, el descubrimiento de Kaplan resultó de gran interés.
Básicamente, Kaplan descubrió que la talidomida funciona a través de la regulación
de la reacción inmunitaria en las personas VIH positivas. Estudios subsecuentes in
vitro han demostrado que la talidomida suprime tanto el FNT-alfa como el VIH. En
cuanto a la formación tumoral, la talidomida inhibe un proceso llamado angiogénesis,
responsable del desarrollo de nuevos vasos sanguíneos. Aunque esta capacidad
anti-angiogénica es beneficiosa en cuanto a la suspensión del desarrollo de lesiones
leprosas y de tumores, también fue la causa de las deformaciones congénitas de los años
50 y 60.
El descubrimiento de Kaplan tiene muchas implicaciones para el tratamiento de varias
afecciones auto-inmunitarias, incluyendo el lupus, la enfermedad de transplante y el SIDA.
Siempre que no se tome durante el embarazo, la talidomida parece ser segura y eficaz.
Al poco tiempo de la publicación del descubrimiento de Kaplan, los "buyer’s
clubs" (organizaciones comunitarias que importan y venden productos no aprobados por
el FDA para el tratamiento de enfermedades crónicas) de Nueva York y San Francisco
empezaron a importar talidomida y a vendérsela a personas VIH positivas interesadas en el
fármaco. Al principio, la FDA no se opuso públicamente. Pero con el paso del tiempo y al
darse cuenta de que la talidomida se había convertido en el producto número uno del
mercado negro, el FDA reconoció la necesidad de informar al público. Por entonces, ya se
podía comprar talidomida a través del Internet y el destacado noticiero televisivo
estadounidense "60 Minutos" había informado sobre el nacimiento reciente de
bebés con "aletas de foca" en Brasil. (La talidomida ha resultado disponible en
farmacias brasileñas durante varios años, con poca regulación gubernamental. Aunque no
se conoce el número exacto de personas afectadas, los reportes de deformaciones
congénitas recientes son alarmantes y probablemente demostrables.)
Estudios con el VIH/SIDA
Una de las razones de la popularidad de la talidomida en la comunidad VIH positiva es
la evidencia que sigue acumulando sobre su eficacia, incluyendo datos de estudios
científicos rigurosos elaborados por el Grupo de Estudios Clínicos sobre el SIDA (siglas
en inglés: ACTG). Las 2 áreas de investigación más importantes se han centrado en el
desgaste y en las úlceras aftosas recurrentes. Ambas afecciones son comunes en las
personas VIH positivas y ambas están asociadas con elevaciones del FNT-alfa, además de
otros factores. Talidomida resultó eficaz contra los 2.
También se ha considerado el uso de talidomida como tratamiento del sarcoma de Kaposi,
la diarrea relacionada con el VIH, y la tuberculosis. Puesto que las pruebas en ratas de
laboratorio indicaron que la talidomida reduce la eficacia de los anticonceptivos orales,
el ACTG exigió que las participantes femeninas en los estudios clínicos de talidomida
usaran métodos anticonceptivos suplementales, además de la píldora oral.
ACTG 251 fue un estudio controlado por placebo donde se estableció que la talidomida
era un tratamiento eficaz para las úlceras aftosas recurrentes. Durante este estudio, 57
personas tomaron 200 mg diarios de talidomida o placebo durante 4 semanas. De las 29
personas que recibieron el fármaco, el 61% experimentó una reacción completa, comparado
con el 5% del grupo de placebo. El efecto secundario más común fue la somnolencia.
ACTG 267 fue un estudio fase I controlado por placebo, de dosis incrementada, diseñado
para evaluar la seguridad y farmacocinética de talidomida. Treinta y seis (36) personas
VIH positivas tomaron 50, 150 ó 300 mg diarios. Los resultados de este estudio todavía
no se han publicado.
Un estudio Mexicano, cuyos resultados fueron publicados en la revista AIDS en
1996, inscribió a 28 hombres y mujeres VIH positivas que sufrieron una pérdida de peso
del 10% ó más con respecto a su peso corporal normal. El estudio fue doble ciego y
controlado por placebo. Los investigadores concluyeron que la talidomida era eficaz contra
la pérdida de peso involuntaria. Algunos participantes incluso ganaron peso (8 de los 9
que tomaron talidomida mantuvieron su peso o ganaron algunas libras, comparado con 2 de 9
que tomaron el placebo y únicamente mantuvieron su peso).
Un estudio fase II/III elaborado por la compañía fabricante Celgene evaluó la
talidomida como tratamiento potencial de la pérdida involuntaria de peso relacionada con
la enfermedad por VIH. Los resultados de este estudio documentaron ganancias de peso
significativas en aquellos que tomaron el fármaco. Durante el estudio, 102 personas que
habían perdido más del 10% de su peso corporal normal fueron inscritas en 13
emplazamientos diferentes de los EE.UU. Los participantes tomaron 100 ó 200 mg diarios de
talidomida o placebo durante 8 semanas. Las personas que tomaron 100 mg experimentaron la
mayor ganancia de peso: 4,5 libras, comparado con 0,7 libras en el grupo placebo y 2,2
libras en el grupo de 200 mg. Los investigadores dijeron que el promedio menor de aumento
de peso entre el grupo que tomó 200 mg fue debido a la mayor incidencia de personas que
dejaron de participar en el estudio. Este estudio tuvo problemas en el proceso de
inscripción de participantes, en parte porque excluyó a las mujeres no estériles en
edad fértil. Se reportaron los resultados del estudio en abril de 1997.
Celgene también está financiando un estudio actual sobre talidomida como tratamiento
de las úlceras aftosas. Este estudio es parecido en diseño al estudio de ACTG. Contiene
3 secciones y 2 metas: establecer la eficacia del fármaco como tratamiento de las
úlceras aftosas recurrentes y determinar la dosis preventiva. Otro estudio patrocinado
por Celgene está encaminado a evaluar la utilidad del fármaco como tratamiento de la
diarrea crónica y determinar el impacto de la talidomida sobre el peso corporal, la
calidad de vida y los cambios en los niveles del FNT-alfa dentro de los tejidos
intestinales. Ambos estudios están inscribiendo participantes. Para mayor información,
llame a Barbara Gerhardt de Celgene al 800-890-4619, o al Servicio de Información sobre
los Estudios Clínicos del SIDA al 800-TRIALS-A.
Otros efectos secundarios notables de talidomida son su efecto sedante y su
neurotoxicidad, que puede contribuir al desarrollo de neuropatía periférica en las
personas VIH positivas. Los datos de algunas investigaciones indican que las personas VIH
positivas sufren una mayor incidencia de efectos secundarios al tomar talidomida que las
personas VIH negativas. Por esta razón, es probable que la talidomida esté desaconsejada
en aquellos que hayan padecido neuropatía periférica anterior. El Doctor C.C. Harland y
sus colegas del Colegio Médico del Hospital St. George en Londres sugieren que las
personas que quieran tomar talidomida en cualquier dosis deben someterse a pruebas
neurológicas antes de tomar el fármaco, y seguir controlando sus funciones neurológicas
durante el curso de tratamiento.
Otro efecto secundario reportado en personas VIH positivas es el salpullido cutáneo.
Sin embargo, la Doctora Toby Maurer de San Francisco cree que la talidomida podría
resultar útil como tratamiento para mitigar la severidad de la fotosensibilidad en las
personas de raza negra.
Finalmente, incrementos ocasionales pero no constantes de la carga viral han sido
asociados al uso de talidomida.
Buyer’s Clubs, Celgene y el FDA: Acceso a talidomida
La primera solicitud oficial al FDA para la aprobación de talidomida se presentó en
1960 por una pequeña compañía estadounidense llamada Richardson Merrill. Una
representante de la FDA llamada Frances Kelsey, preocupada por los informes de que la
talidomida ocasionaba neuropatía periférica, retrasó el proceso de aprobación. Durante
este retraso, llegaron las noticias de las deformaciones congénitas, y la aprobación de
talidomida en los EE.UU. se paralizó, exceptuando su uso condicional como
tratamiento anti-lepra.
Hoy en día, Celgene Corporation es la compañía fabricante de talidomida (nombre de
marca Synovir). Sus investigadores han estudiado talidomida como tratamiento de varias
afecciones, incluyendo el desgaste del SIDA, las úlceras aftosas, la artritis reumatoidea
y varias complicaciones de la lepra. No es sorprendente que las discusiones actuales sobre
el acceso a la talidomida impliquen en casi todos los casos a Celgene como el distribuidor
y fuente principal del fármaco.
De acuerdo con la Doctora Sally Cooper del Grupo de Salud PWA en Nueva York, y Matthew
Sharpe de la Fundación Healing Alternatives en San Francisco, en 1993 ambas
organizaciones comunitarias empezaron a pedir acceso a talidomida para las personas VIH
positivas con desgaste. Frustrados por la falta de atención a sus demandas, en junio de
1995, las 2 organizaciones crearon el "Programa para el Uso Compasivo de
Talidomida" e hicieron disponible el fármaco a las personas VIH positivas a través
de ventas en el mercado negro. Al mes de iniciarse el programa, representantes de Celgene
anunciaron su programa para el uso compasivo, patrocinado por la FDA, y diseñado
para personas con desgaste. Desafortunadamente para Celgene, el programa contenía una
cláusula que provocaría reacciones inmediatas: la "recuperación de gastos," o
en otras palabras, el requisito de que las personas que cumplieran el criterio de
admisión pagarían por el fármaco, el cual costaba $500 para 12 semanas de tratamiento.
En reacción a las protestas unidas de la comunidad, Celgene canceló la cláusula y proporcionó
el fármaco gratuitamente a quienes lo necesitaban.
En diciembre de 1995, Celgene recibió la aprobación de la patente para fabricar
talidomida. El 21 de marzo de 1996, la compañía anunció que la FDA había reconocido la
"urgente necesidad" de la comunidad VIH positiva y aprobado el uso condicional
de talidomida como tratamiento de la caquexia (desgaste). Este hecho incrementó el empleo
(y la venta) potencial del fármaco, pues la talidomida ya había recibido aprobación
condicional como tratamiento de las úlceras aftosas, y para las personas VIH positivas y
personas con cáncer, como tratamiento de las enfermedades micobacterianas, además de su
anterior aprobación contra la lepra. Ese mismo año, Celgene empezó a distribuir
talidomida a través de su programa federal de acceso expandido a médicos en los EE.UU. y
en Canadá, con la indicación de que el fármaco podía ser empleado contra 15 afecciones
clínicas, incluyendo la caquexia relacionada con el SIDA o el desgaste severo. En
diciembre de 1996, Celgene presentó su Solicitud para un Nuevo Fármaco (en inglés: NDA)
a la FDA para la aprobación del empleo de talidomida como tratamiento de la afección
leprosa, ELN.
El 4 de septiembre de 1997, un comité de consejo de la FDA se reunió para discutir la
NDA de Celgene. El 5 de septiembre, Celgene anunció que el comité había recomendado la
aprobación de talidomida para el tratamiento de ELN, basándose en las investigaciones y
más de 30 años de experiencia con el fármaco. El 19 de ese mismo mes, Celgene recibió
la carta oficial del FDA concediéndole la aprobación condicional para la
comercialización de talidomida. Celgene podía iniciar su campaña de comercialización y
distribución de talidomida en cuanto recibiera la aprobación del FDA de su folleto de
producto y otros materiales educativos requeridos.
Acceso expandido actual
Hoy en día, hay 2 programas de acceso expandido para talidomida. El primero es un
protocolo formal para el uso del fármaco contra el desgaste del SIDA. El segundo es un
proceso individual de aplicación, controlado por la FDA. Celgene distribuye talidomida
gratuitamente para el tratamiento de cualquier afección bajo recomendación médica,
incluyendo el cáncer y algunas afecciones dermatológicas. Las personas interesadas en
recibir talidomida a través del programa de la FDA son remitidas a diferentes secciones
de la FDA, dependiendo de su caso particular.
El primer programa específico para la enfermedad VIH provee el fármaco gratuitamente
a personas VIH positivas. Los requisitos principales de este programa incluyen pérdida de
peso premórbida (antes de la enfermedad activa) de por lo menos el 5%, una esperanza de
vida de por lo menos 6 meses, y el empleo de un régimen estable anti-retroviral. No se
requiere una dosis inicial establecida de talidomida, aunque Celgene recomienda 100 mg 1
vez por día a la hora de dormir para quienes no hayan tomado el fármaco previamente. Sin
embargo, se puede pedir y recibir de 50 a 250 mg diarios. Para más información, llame a
Barbara Gerhardt de Celgene al 800-890-4619 en los EE.UU. Cuando el fármaco resulte
disponible en el mercado comercial como tratamiento del ELN, el acceso expandido
continuará hasta que la FDA conceda a Celgene la aprobación para el uso de talidomida
contra afecciones adicionales.
El estado actual de talidomida
Celgene calcula que menos de 10.000 personas tomarán talidomida durante el primer año
de comercialización pública. Esta cantidad es tan pequeña por el recelo que todavía
despierta el fármaco en la población, debido en parte a su papel en los famosos defectos
congénitos. Entre el grupo de personas VIH positivas que tomarán el fármaco, Celgene
calcula que quizás el 10% serán mujeres en edad fértil, y aquí es donde radica otra
controversia.
Mientras que muchos expertos están de acuerdo que las mujeres que quieran tomar el
fármaco deben poder hacerlo y manejar además de manera apropiada sus propios asuntos
sexuales y anticonceptivos, algunos médicos y otros especialistas están preocupados - y
con razón. Además, algunas mujeres - también con razón - no querrán tomar el
fármaco, temiendo sus efectos a largo y corto plazo sobre su sistema reproductivo.
Para contestar las inevitables preguntas y preocupaciones que talidomida ocasiona,
Celgene está desarrollando materiales educativos para los médicos y los pacientes. Los
materiales estarán concebidos para contrarrestar el miedo, y proveerán educación a las
farmacias, las consultas médicas y a las personas interesadas en tomar talidomida sobre
los beneficios y riesgos potenciales del fármaco. Se espera la aprobación comercial
final de la FDA en cuanto estos materiales estén completos y aprobados por la división
gubernamental competente.
Prevención de una segunda crisis
Randy Warren es el fundador y director de la organización Víctimas de Talidomida en
Canadá, un grupo compuesto de personas con deformaciones ocasionadas por talidomida.
Warren nació con sus brazos y piernas severamente deformadas, sin dedos pulgares y pies
no funcionales. Vivió los primeros 8 años de su vida en un hospital. La meta de su
organización ha sido que no se puede aceptar un mundo donde la talidomida esté
disponible. Pero el grupo ha empezado a modificar su opinión, a pesar de su aversión
natural al fármaco, reconociendo que el mismo fármaco que destruyó tantas vidas ahora
podría ayudar a otros a sobrevivir.
Sin embargo, aunque las personas que forman la organización creen que es preferible
distribuir talidomida legalmente que dejarla sin regulación en el mercado negro, están
muy preocupadas de que la nueva disponibilidad del fármaco precipite una nueva ola de
defectos congénitos. Warren en especial enfatiza que los bebés que nacieron con defectos
causados por talidomida "no son minusválidos: Estamos deformados por vida."
Recientemente, Warren ha trabajado con Celgene para asegurar que no ocurra esta temida
segunda crisis, porque ninguna mujer que esté embarazada recibirá ni tomará talidomida.
Por su parte, Celgene también quiere prevenir un desastre. Los materiales educativos
bajo desarrollo subrayan la importancia de no recetar talidomida a mujeres embarazadas o a
mujeres que sospechan que están embarazadas. En cuanto al potencial teratogénico del
fármaco para causar deformaciones en fetos, el folleto oficial incluye indicaciones
específicas y explícitas señalando la importancia de no estar embarazada o quedarse
embarazada mientras se toma talidomida. Además, Celgene tiene planes de mantener un
registro de todas las farmacias y oficinas médicas (quienes se registrarán
voluntariamente pero no proporcionarán nombres de pacientes) donde se recete y venda
talidomida. Los médicos que recetan el fármaco y se registran recibirán materiales
educativos adicionales, y los pacientes tendrán que firmar formularios de consentimiento
con sus médicos para documentar que han sido asesorados sobre el fármaco antes de
tomarlo.
Actualmente, Celgene no tiene planes de comercializar el fármaco en el extranjero,
donde su capacidad para regular la distribución y uso se vería seriamente comprometida.
"Estos [asuntos] no son solo legales," comenta Bruce Williams, vicepresidente de
Celgene. "Son fundamentalmente de ética y seguridad."
Por supuesto, en cuanto el fármaco llegue al mercado, los médicos podrán recetarlo
esencialmente como les parezca. Por ejemplo, talidomida ha sido aprobada como tratamiento
de la lepra, no de la enfermedad por VIH, pero se sabe de antemano que los médicos ya
están recetando el fármaco a sus pacientes VIH positivos. La pregunta clave es: ¿Cómo
manejarán los médicos a sus pacientes VIH positivos que quieran o necesiten tomar
talidomida?
La investigación clínica indica que existe un periodo específico durante la etapa
temprana del embarazo en el que talidomida ocasiona sus efectos más devastadores: durante
los 34 -50 días después del último ciclo menstrual, cuando las extremidades y las
orejas del feto empiezan a desarrollarse. La breve vida media del fármaco en la corriente
sanguínea también es una consideración importante. A partir de un periodo indeterminado
de suspensión, el fármaco es eliminado del cuerpo sin rastro o efectos a largo plazo.
Por esta razón, es muy probable que las mujeres puedan tener un embarazo normal después
de haber tomado talidomida. Se ha establecido que muchas mujeres que tomaron talidomida en
los años 50 y dieron luz a niños con defectos severos dejaron de tomar el fármaco y
luego tuvieron embarazos sin complicaciones y niños sin defectos.
Además, es preciso considerar el hecho de que a pesar del riesgo, muchas mujeres en
edad fértil toman el fármaco Accutane, un potente teratógeno fabricado por Hoffman-La
Roche como tratamiento del acné adulto. Para proveer acceso al fármaco y minimizar al
mismo tiempo el riesgo de sufrir daños fetales, Roche elaboró estrictas indicaciones
para el empleo de Accutane, los cuales incluyen avisos sobre la importancia de usar
anticonceptivos y hacerse pruebas regulares de embarazo. Es razonable deducir que Celgene,
los médicos y las farmacias quieran educar y aconsejar a mujeres interesadas en tomar
talidomida de la misma manera, permitiendo así que el control sobre sus cuerpos y su
salud queden en las manos de las pacientes y no del gobierno.
Conclusión
Talidomida ha pasado por etapas muy particulares, y hoy en día ha surgido como un
tratamiento potencialmente seguro y eficaz para las personas no embarazadas que padecen
afecciones graves del sistema inmunológico, incluyendo la enfermedad por VIH. Las mujeres
que quieran beneficiarse del fármaco deben tener acceso al mismo y recibir una educación
completa sobre los riesgos que el fármaco impone sobre los fetos y la importancia de no
quedarse en estado. La decisión sobre el empleo de talidomida como tratamiento debe estar
bien fundamentada y corresponde al paciente tomar la decisión final con la cooperación y
consejo de su médico.
Leslie Hanna es editora asistente de BETA en inglés.
Christopher Gortner es editor de BETA en español y Noticias Positivas.
Extracto de apéndice
Harland CC and others. Thalidomide-induced neuropathy and genetic
differences in drug metabolism. European Journal of Clinical Pharmacology 49(1-2): 1-6.
1995.
Haslett P and others. The emerging role of thalidomide therapy in
HIV-infected patients. Infectious Medicine 14(5):393-398, 405-406. 1997.
Jacobson JM and others. Thalidomide for the treatment of oral aphthous
ulcers in patients with human immunodeficiency virus infection. New England Journal of
Medicine 336: 1487-1493. May 22, 1997.
Klausner JD and others. The effect of of thalidomide on the pathogenesis
of human immunodeficiency virus type 1 and M. tuberculosis infection. Journal of
Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology 11: 247-257. 1996.
Reyes-Teran G and others. Effects of thalidomide on HIV-associated
wasting syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. AIDS
10(13): 1501-1507. 1996.
Williams B, Vice President, Celgene. Personal communication.
February 26, 1998.
Revisado el 26 de junio 1998
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