Este artículo fue publicado en abril de 1997 en el Boletín de Tratamientos Experimentales Contra el SIDA, por la Fundación anti-SIDA de San Francisco.

Abril de 1997 Contenido

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beta@sfaf.org

Las Quimoquinas y el VIH

Por Mark Bowers
Traducción y adaptación por Christopher Gortner

Durante los últimos 15 meses, la investigación básica sobre la patogénesis del SIDA (estudio sobre cómo el VIH ocasiona la enfermedad) ha llevado al establecimiento de un nuevo campo investigador-el estudio de las quimioquinas. La palabra "quimioquina" es derivada de quimioatractivo, un compuesto soluble que atrae linfocitos blancos a áreas corporales en donde se necesitan (por ejemplo, áreas inflamadas o infectadas), y linfoquina, un mensajero químico que transporta información importante entre linfocitos (linfocitos T auxiliares y células B). Las quimioquinas rellenan el vacío comunicativo entre los linfocitos y otras células del sistema inmunológico. Se sabe que las quimioquinas ocasionan inflamación y dirigen la migración de los linfocitos blancos. Las investigaciones de este nuevo campo podrían ayudarnos a identificar nuevas estrategias de tratamiento de la enfermedad VIH, y proporcionar el ingrediente clave necesario para el desarrollo de una vacuna anti-VIH eficaz.

Existen varios tipos de células inmunológicas que descargan quimioquinas. Los blancos de las quimioquinas son los receptores celulares, áreas especializadas localizadas en las superficies de monocitos, linfocitos, basófilos y esinófilos. Puesto que los receptores se especializan en aceptar el acoplamiento únicamente con ciertas formas, una quimioquina tiene que acoplarse con el receptor apropiado. Cuando una quimioquina se acopla adecuamente con un receptor, ocasiona un proceso biológico. Se alude a este proceso como señalamiento, o transducción de señal. Un ejemplo de la transducción de señal es el proceso que lleva al sentido del olfato. Los receptores olfatorios forman parte de un sistema complejo, en el cual se traducen moléculas químicas a olores específicos percibidos por el cerebro. La señal es la parte básica del reconocimiento corporal del mundo exterior.

Se denominan como receptores de transporte a los receptores que funcionan como entradas a una célula. Las proteínas grandes que necesitan las células saludables entran en la célula a través de los receptores de transporte. Los receptores de transporte también tienen un papel importante en la infección. Se ha reconocido por muchos años que el VIH puede penetrar células inmunológicas humanas a través del acoplamiento con un receptor llamado CD4. Sin embargo, esta penetración infecciosa no ocurre en otros animales cuyas células también manifiestan el CD4. Al observar este hecho, los investigadores concluyeron que en los humanos, el VIH tenía que pasar por una función acopladora esencial; a partir de ese momento, se ha iniciado la investigación para encontrar el "co-receptor" humano del VIH.

Cuando el VIH se acopla a la superficie de un linfocito T o macrofágo, inicia un proceso durante el cual el virus penetra la célula. Investigaciones recientes han identificado 2 receptores de transporte necesarios para este proceso, los cuales se localizan en la superficie celular de las células inmunológicas comúnmente atacadas por el VIH. Los monocitos y macrofágos manifiestan un receptor diferente al de los linfocitos CD4. Al identificar ambos receptores, y varias de las quimioquinas que los estimulan, se estableció el campo de investigación clínica sobre las quimioquinas.

Las investigaciones de este campo han progresado con una rapidez impresionante. Científicos jóvenes han encabezado la mayoría de las investigaciones, y algunos investigadores experimentados han donando sus reputaciones y experiencias al campo, incluyendo los co-descubridores del VIH, los doctores Robert Gallo de la Universidad de Maryland, Jay Levy de la Universidad de California, y Anthony Faucci de los Institutos Nacionales para las Alergias y Enfermedades Infecciosas (siglas en inglés: NIAID). Recientemente se descubrió que la falta congénita de un receptor específico protege a algunos individuos de la infección sexual por el VIH.

El factor celular antiviral

A partir de 1986, el Doctor Jay Levy ha mantenido que los linfocitos CD8 (linfocitos que manifiestan el receptor CD8) descargan un factor soluble-al que ha denominado factor celular antiviral (FCA) -que inhibe la replicación del VIH dentro de células infectadas. Levy dice que el FCA funciona independientemente de la citólisis, la destrucción directa de células infectadas víricamente, estrategia usual de los CD8 para el control de células dañadas. Por ahora, Levy no ha logrado aislar el factor, pero sus esfuerzos inspiraron a otros investigadores. Puesto que existe evidencia indirecta de este factor o factores, descrita en comentarios clínicos de estudios sobre personas cuyas enfermedades VIH no progresan a largo plazo (personas que no experimentan pérdida de linfocitos T y/o que no desarrollan enfermedades oportunistas a pesar de años de infección), los investigadores se embarcaron en un proceso de eliminación de candidatos potenciales. Su criterio fue: ¿Cuál, o cuáles, factores son responsables del hecho de que, en algunas personas, la progresión de la enfermedad VIH resulte muy lenta o inexistente?

En diciembre de 1995, se demostró que 3 quimioquinas-RANTES, MIP-1a y MIP-1b-son descargadas por los linfocitos CD8 y capaces de inhibir la replicación del VIH in vitro. La quimioquina RANTES (representado en sus siglas en inglés-Regulado a través de Activación, Expresado y descargado por linfocitos T Normalmente) fue aislada por el Laboratorio de Tumores Celulares de Robert Gallo en los Institutos Nacionales del Cáncer. Aunque se observó que ésta y las otras quimioquinas eran capaces de inhibir el VIH aislado de personas infectadas, pero no la cepa viral comúnmente empleada para el estudio de laboratorio (VIH IIIB), Gallo y sus colegas anunciaron que habían resuelto el dilema de Levy. El Doctor Levy no estaba de acuerdo, y continúa investigando por su cuenta el factor CD8.

La confianza de Levy en que este factor existe es compartida por Fauci de NIAID y por investigadores de la Corporación Chiron en Emeryville, California. Ambos han descubierto que los linfocitos CD8 pueden inhibir la replicación viral a través de algún mecanismo desconocido que no incluye la citólisis o las 3 quimioquinas descubiertas por Gallo. Es posible que existan receptores del FCA todavía por descubrir.

Las quimioquinas alfa y beta

Las quimioquinas alfa son factores solubles descargados por células inmunológicas, y contienen propiedades tanto de los quimioatractivos como de las linfoquinas. Son parecidos estructuralmente en que contenien sólo un aminoácido, localizado entre 2 residuos cistinos, una estructura abreviada por las letras C-X-C. Estas quimioquinas activan primariamente neutrófilos. Las quimioquinas beta son parecidas a las alfa, pero no contienen el amino ácido entre los residuos; su abreviación es C-C. Los blancos principales de las beta son los monocitos, macrofágos, linfocitos, basófilos y eosinófilos.

Las quimioquinas alfa y beta manifiestan diferentes receptores sobre diferentes células. Los receptores alfa son CXCR-1, CXCR-2, CXCR-3, y CXCR-4. Los receptores beta son CCR-1, CCR-2, CCR-2B, CCR-3, CCR-4, y CCR-5. RANTES,MIP-1a y MIP-1b, las 3 quimioquinas descubiertas por Gallo, pueden acoplarse con los receptores CCR-1, CCR-3, CCR-4 o CCR-5. El hecho de que una quimioquina pueda acoplarse a más de un receptor no significa que los receptores sean redundantes, puesto que los procesos biológicos iniciados después del acoplamiento con CCR-1 pueden ser muy diferentes de los que ocurren con CCR-5.

El VIH M-trópico y T-trópico

El tropismo es la selección de células que un organismo como el VIH prefiere infectar. El tipo de VIH que infecta macrofágos y monocitos es el virus M-trópico. Los macrofágos y monocitos son células inmunológicas especializadas, diseñadas para digerir bacterias, virus y partículas extrañas, procesándolas para presentárselas a los linfocitos T. Los macrofágos también funcionan como empleados de sanidad del cuerpo humano, eliminando partículas extrañas y organismos que se han acoplado a anticuerpos. Los linfocitos T, trabajadores estratégicos del sistema inmunológico, descargan varias citoquinas para comunicarse con los macrofágos y monocitos, dirigir sus actividades, y controlar su replicación, crecimiento o falta de ambos.

Los macrofágos y monocitos son las primeras células infectadas por el VIH directamente después de la seroconversión (la primera producción de anticuerpos al VIH después de la infección inicial) y durante los primeros años de la etapa asintomática de la enfermedad VIH. El virus M-trópico se reproduce dentro de las células mononucleares periféricas (linfocitos sanguíneos), pero no forma sincicio (grupos de células cuyas membranas se han juntado). Se considera que el virus que no induce sincicio (NIS) es menos virulento que el que induce sincicio (IS). El virus IS está asociado con la progresión rápida de la enfermedad y un pronóstico desfavorable.

Los linfocitos T incluyen 2 categorías: linfocitos CD4 y linfocitos CD8. De estas, los CD4 son los linfocitos que el VIH desgasta continuamente durante el proceso patogénico. EL VIH que infecta los CD4 es T-trópico y capaz de inducir sincicio. La Doctora Roberta Weiss, del Instituto para la Investigación del Cáncer en Londres, cree que el cambio viral de NIS a IS refleja un cambio de tropismo. El VIH que ha seleccionado macrofágos en primer lugar para la infección cambia a la selección de linfocitos T. El co-receptor para el virus T-trópico es el receptor quimioquínico alfa denominado fusin LESTR o CXCR-4.

Tatjana Dragic y sus colegas del Centro de Investigación Aaron Diamond en Nueva York demostraron que el VIH penetra una célula a través del receptor CCR-5, el cual es empleado por el virus para acoplar su cubierta viral a la célula huésped. CCR-1, CCR-2A, CCR-3 y CCR-4 no permiten esta fusión, y las quimioquinas beta RANTES, MIP-1a y MIP-1b son capaces de bloquearla.

Joseph Sodroski y sus colegas del Instituto Dana Farber en Boston demostraron que el VIH M-trópico puede emplear los receptores CCR-5 o CCR-3 para penetrar una célula, y que una parte específica de gp 120, componente del sobre o cubierta del VIH, interacciona con estos receptores. La parte de gp 120 que interacciona con el receptor es expuesta sólo después de que gp 120 se ha acoplado con el CD4. Después de este acoplamiento, la cadena V3 (tercera variable) de la molécula gp120 se desenreda para revelar el componente que adjunta al receptor CCR-5. EL VIH T-trópico emplea una estrategia parecida, acoplándose primero con el CD4 y desenredando un componente diferente del gp 120 que adjunta al receptor CXCR-4. Estos descubrimientos aumentaron las esperanzas de poder diseñar y comprobar rápidamente fármacos que atacarían estos procesos específicos de acoplamiento viral.

Una serie reciente de experimentos hechos por el Instituto Gladstone de Virología en San Francisco ha establecido que la parte del receptor CCR-5 que sobresale de la célula huésped contiene varios componentes de aminoácidos que ayudan al VIH a penetrar la célula. La molécula receptora enreda la célula, con algunas partes expuestas y otras enterradas dentro de la célula. Tres cadenas y una 'cola' sobresalen de la superficie celular, proporcionando varias áreas de acoplamiento para el VIH. Robert Atchinson y sus colegas aprendieron dos lecciones importantes de sus experimentos: (1) se puede alterar la estructura del CCR-5 para bloquear la penetración por el VIH sin interrumpir sus funciones celulares normales (la célula seguirá reaccionando a los quimioquinas apropiadas), y (2) podría resultar posible diseñar un fármaco u otro compuesto que bloquee el co-receptor del VIH sin ocasionar una señal biológica no deseada, como puede ocurrir con una quimioquina natural.

Anteriormente, se creía que el receptor T-trópico CXCR-4 era un receptor huérfano sin vínculo (molécula que se acopla al receptor para iniciar un proceso biológico). En agosto de 1996, se anunció que la única quimioquina alfa conocida que emplea el receptor CXCR-4 es SDF-1 (factor derivado de células estromales). Estelle Oberlin y sus colegas del Instituto Pasteur en París reportaron que SDF-1 previene la infección por el VIH-1 que está adaptado a los linfocitos T, y sugirieron que el bloqueo simultáneo de los receptores M-trópico y T-trópico que emplea RANTES, MIP-a, MIP -1b y SDF-1 podría ayudar a reducir la carga viral y prevenir el desarrollo de virus IS. La estrategia propuesta consiste en atrapar todos los co-receptores potenciales del VIH para que el VIH no pueda infectar nuevas células huéspedes, y dejar que el sistema inmunólogico mate y elimine a la población existente de células previamente infectadas.

Las cepas M y T-trópicas del VIH coexisten dentro del cuerpo. No hay un periodo de enfermedad durante el cual todo el virus en una persona es completamente M-trópico o T-trópico. Sin embargo, se cree que antes de iniciar el cambio a T-trópico, la cepa M-trópica tiene que conseguir infectar el cuerpo en primer lugar. En otras palabras, la infección inicial por el virus es establecida por la cepa M-trópica, y el cambio a T-trópico ocurre después. El porqué de esta necesidad viral es un asunto de bastante polémica y especulación. Algunos investigadores creen que la cepa M-trópica está particularmente adaptada para infectar las membranas mucosas, lo cual explica por qué algunas personas que carecen de receptores para los virus M-trópicos no resultan infectadas a pesar de haber sido expuestas repetidamente al virus. Además, es posible que la falta de estos receptores también proteja a las personas de la infección transmitida por jeringuillas infectadas o productos sanguíneos contaminados.

¿Inmunidades correlacionadas?

Frecuentemente, los estudios de no progresantes y sobrevivientes de la enfermedad VIH a largo plazo se enfocan en descubrir el elemento mágico que separa a estos grupos de personas de aquéllos que padecen la progresión de la enfermedad al SIDA. Antes del descubrimiento del co-receptor CCR-5 del VIH-1, se sabía poco sobre la protección natural contra el VIH, o la inmunidad natural.

Richard Koup y sus colegas de Centro de Investigación Aaron Diamond estudiaron a 25 hombres que permanecieron negativos a pesar de haber sido expuestos repetidamente al virus a través del sexo sin protección. Los investigadores descubrieron 2 elementos claves en estos hombres: (1) sus linfocitos CD8 manifestaban más actividad anti VIH que los CD8 aislados de controles que no habían sido expuestos al VIH, y (2) sus linfocitos CD4 resultaban relativamente resistentes a la infección por el virus M-trópico. Además, Koup y Nathaniel Landau (también del Instituto Aaron Diamond) descubrieron 2 personas VIH negativas que también fueron expuestos repetidamente al virus, y encontraron que los genes que estas personas heredaron de sus padres contenían una mutación: eran incapaces de producir CCR-5.

Una colaboración siguiente entre Stephen O'Brien, Michael Dean y Mary Carrington del Instituto Nacional del Cáncer comprobó que algunas personas con la mutación genética del CCR-5 son extremadamente resistentes a la infección por el VIH. Entre 1.955 personas estudiadas, O'Brien y su equipo descubrieron que las personas con 2 copias del gen mutante no estaban infectadas, mientras que las personas con sólo 1 copia del gen progresaban con más lentitud al SIDA que aquéllos con 2 genes del CCR-5 completamente normales. Marc Parmentiwe de la Université Libre de Bruxelles en Bélgica descubrió por lo menos 1 copia de la mutación en el 17% de 707 personas blancas. Sin embargo, ninguna de las muestras de Africa (aisladas de personas de Zaire, Burkina Faso, Camerún, Senegal y Benin) o de Japón contenían la mutación. O'Brien descubrió la mutación en el 11% de sus muestras aisladas de personas blancas y en el 1,7% de sus muestras aisladas de personas negras.

Aunque se ha localizado la mutación genética que afecta la producción del CCR-5 sólo en las poblaciones blancas y afro-americanas, es muy posible que existan otros mecanismos responsables de la inmunidad natural observada en prostitutas en Tailandia y Zaire, muchas de las cuales han sido expuestas repetidamente al VIH. Mientras que el campo de investigación quimioquínica progresa, muchos receptores desconocidos hoy en día serán descubiertos, y se revelarán más correlaciones de la inmunidad natural.

Durante la 4a Conferencia sobre los Retrovirus y las Enfermedades Oportunistas, se presentó información que demuestra que varios tipos de células inmunológicas pueden descargar quimioquinas beta y bloquear la infección por el VIH M-trópico. Anthony Fauci y sus colegas de NIAID demostraron que los linfocitos naturales asesinos descargan quimioquinas b que suprimen la reproducción del VIH, y el Doctor R. Kornbluth y sus colegas de la Universidad de California y el Centro Médico VA en San Diego reportaron que los macrofágos localizados en las glándulas linfáticas producen grandes cantidades de quimioquinas b al ser estimulados por ciertos linfocitos T que cargan la molécula CD4-OL en sus superficies. Estas quimioquinas fueron aisladas y subsecuentemente protegidas en la laboratorio de la infección por el VIH.

Estrategias de tratamiento

Por ahora, los esfuerzos para bloquear el acoplamiento del VIH a los linfocitos CD4 han fracasado. El compuesto experimental, CD4 soluble, no resultó exitoso como una trampa para el VIH, principalmente por que no permaneció el tiempo suficiente en la corriente sanguínea para ejercer un efecto positivo. Esfuerzos futuros para bloquear el acoplamiento del VIH, esta vez con los co-receptores, enfrentarán las mismas dificultades técnicas. Sin embargo, se han sugerido algunos blancos potenciales para intervenciones futuras, y se está estableciendo la dirección necesaria para diseñar los fármacos o compuestos necesarios.

Fernando Arenzano-Seisdedos, y sus colegas del Instituto Pasteur, en colaboración con investigadores Canadienses y Suizos, han identificado un químico nuevo parecido a RANTES que no activa células al acoplarse con el receptor CXCR-4 ni atrae linfocitos blancos, pero sí se acopla al receptor y bloquea la infección por el VIH. Los investigadores concluyen que es posible diseñar compuestos terapéuticos que bloqueen el co-receptor sin ocasionar los efectos secundarios severos observados con la administración de otras citoquinas como IL-2.

Helena Schmidtmayerova y sus colegas del Instituto Picower en Nueva York han demostrado que la inducción de las quimioquinas beta puede estimular o inhibir la replicación del VIH, dependiendo de la clase de célula estimulada y el virus predominante (M-trópico o T-trópico). Las quimioquinas no inhiben la infección de los monocitos o macrofágos, pero sí inhiben la infección de los CD4. Estas mismas quimioquinas incrementan la replicación del VIH en los monocitos y macrofágos pero la suprimen en los linfocitos T. Los investigadores sugieren que las estrategias terapéuticas que permiten o apoyan la descarga de quimioquinas por los monocitos y macrofágos podrían proteger a los linfocitos T al impedir la mutación del VIH de M-trópico a T-trópico.

La compañía British Biotech ha desarrollado un análogo derivado de la quimioquina MIP-1a para el tratamiento del cáncer. Un estudio en Londres está inscribiendo 15 personas VIH positivas con números CD4 de 50 a 500 linfocitos por mm³ para recibir el compuesto BB10010. Se iniciarán estudios que empleen otros análogos experimentales en un futuro cercano.

La colaboración entre LeukoSite, Inc., de Cambridge, MA y los hospitales Dana Farber y Children's en Boston, junto con la división investigadora de Lambert's de la compañía farmacéutica Parke-Davis, tiene planes de emplear el co-receptor VIH del CCR-5 como base para la investigación y desarrollo de nuevos fármacos antivirales. El desafío consiste en desarrollar versiones modificadas de quimioquinas existentes que resulten capaces de bloquear los co-receptores sin ocasionar la inflamación usualmente inducida por las quimioquinas.

El diseño de vacunas

Investigadores del campo de las vacunas han expresado esperanza que la identificación de los 2 co-receptores del VIH les ayude a diseñar modelos animales que permitan el estudio intensivo del curso de la infección humana por el VIH. La falta actual de un modelo animal apropiado es uno de los obstáculos mayores del desarrollo de una vacuna anti VIH. El VIH-1 sólo se reproduce en los chimpances además de los humanos, pero el chimpancé es una especie en peligro de extinción. La identificación del CCR-5 y CXCR-4 permite el diseño de modelos animales transgénicos (quizás ratones) que pueden ser manipulados genéticamente para reflejar las condiciones corporales necesarias para la infección humana. Se podrían evaluar vacunas potenciales rápidamente en estos modelos antes de proceder al estudio humano, el cual es más caro y complejo.

La elucidación de algunas de las correlaciones entre la inmunidad natural al VIH abre varias preguntas importantes para los investigadores y fabricantes de vacunas. ¿Resultará posible diseñar una vacuna capaz de inducir la actividad quimioquínica? ¿Qué quimioquinas deben ser inducidas? ¿Es peligroso inducir las quimioquinas betas en las personas VIH positivas?

Tomando en cuenta que la falta de receptores CCR-5 confiere inmunidad al VIH sin ocasionar consecuencias negativas, algunos investigadores están considerando la posibilidad de desarrollar una vacuna capaz de estimular anticuerpos que eliminan los receptores CCR-5. Tal vacuna requiere un diseño que permita la destrucción selectiva de estos receptores sin necesidad de crear inflamación. Asuntos potenciales que quedan por resolver incluyen la determinación de lo que podría pasar si el acoplamiento de la vacuna al CCR-5 o la destrucción del receptor resultan en la manifestación de más receptores en la superficie celular (sobre-regulación).

Durante los primeros meses de 1997, la compañía Immune Response presentó datos que sugieren que su vacuna experimental Remune indujo quimioquinas en 15 participantes de estudios. Remune también produjo un incremento en la producción de interferón gamma, otra quimioquina.

Es probable que una estrategia de combinación resulte superior. La combinación de quimioquinas con fármacos antivirales podría prevenir la reproducción del VIH, y potencialmente acelerar el proceso de eliminación de las células latentemente infectadas.

Pero antes de proceder con las vacunas anti co-receptor, queda por investigar la localización exacta de cada parte del VIH que se acopla a un co-receptor. Si existe un componente viral que permanece visible al sistema inmunológico en vez de enredarse dentro de gp 120 antes de acoplarse al co-receptor, se podría desarrollar una vacuna de subunidad que refleje este componente.

Conclusión

La investigación del campo de las quimioquinas y los receptores está progresando y se están considerando diversos métodos de tratamiento basados en la información actual sobre el proceso patogénico del VIH. Muchas personas quieren saber si tienen 1, 2 ó ninguno del gen mutante del CCR-5, la falta del cual parece otorgar inmunidad al virus. Actualmente, sólo los investigadores clínicos tienen acceso a las pruebas diagnósticas de esta anormalidad genética.

Los biólogos moleculares están interesados en las funciones celulares y los efectos de las enfermedades infecciosas al nivel celular. Se espera que los avances recientes en la investigación quimioquínica, junto con indicios sobre el mecanismo que ocasiona la apoteosis (muerte celular programada), ayudarán a explicar la patogénesis de la enfermedad VIH en detalle. Sin embargo, no se sabe todavía cómo las quimioquinas producen sus efectos supresores contra el VIH al nivel molecular.

Se sabe que tres enfermedades mayores emplean los receptores quimioquínicos. El citomegalovirus (CMV) fabrica una proteína transmembrana (CMV US28) que es parecida al CCR-1 y funciona como un receptor de quimioquina. El parásito de la malaria Plasmodium videx emplea un receptor quimioquínico de los linfocitos rojos. Y el VIH emplea por lo menos 2 receptores durante diferentes etapas de su desarrollo patogénico para poder infectar células continuamente. Estos 3 descubrimientos indican que quizás existen otras enfermedades infecciosas que explotan los receptores quimioquínicos.

Investigaciones recientes han revelado que el herpetovirus responsable por el sarcoma de Kaposi, KHSV, fabrica su propio receptor, el cual podría tener un papel en el proceso que torna este virus en una enfermedad maligna para las personas VIH positivas. En febrero de 1997, Leonardos Arvanitakis y sus colegas de la Universidad Médica de Cornell, reportaron sobre el descubrimiento de GPCR, un receptor de la familia quimioquínica C-X-C. Este receptor se torna activo al ser estimulado por IL-8, una proteína que estimula el crecimiento de nuevas vesículas sanguíneas, y su descubrimiento podría explicar el proceso de vascularización observado durante el SK. El nuevo receptor también representa un blanco potencial para los tratamientos anti SK en desarrollo.

En 1996, la revista médica Science anuncio que el campo de investigación más alentador es el campo de investigación sobre el SIDA. Se espera que este año, los avances clínicos e investigadores resulten en nuevos tratamientos para las personas VIH positivas.

Mark Bowers es editor gerente de las publicaciones del departamento de tratamiento de la Fundación del SIDA en San Francico. Christopher Gortner es editor asistente de BETA en español y Noticias Positivas.

Apéndice

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Revisado el 13 de mayo 1997