Este artículo fue publicado en abril de 1997 en el Boletín de Tratamientos Experimentales Contra el SIDA, por la Fundación anti-SIDA de San Francisco.

Abril de 1997 Contenido

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Hidroxiurea: ¿Fármaco alentador?

Por Mark Bowers
Traducción y adaptación por Christopher Gortner

El pasado año se ha destacado por los cambios alentadores que han occurido en el campo del tratamiento de la enfermedad VIH. Entre estos cambios, el más impresionante es el empleo de nuevas combinaciones de fármacos anti-retrovirales que reducen de manera dramática el nivel del VIH en la sangre. Estos fármacos incluyen los análogos nucleósidos (AZT, ddI, ddC, d4T y 3TC), los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (nevirapina y delavirdina) y, por supuesto, los inhibidores de proteasa (saquinavir, ritonavir e indinavir). Estas 3 clases farmacéuticas atacan 2 enzimas del VIH, la transcriptasa inversa y proteasa, respectivamente.

Se ha establecido que las enzimas del VIH se mutuan en reacción al tratamiento con fármacos anti-retrovirales. Esta mutación, con la que el VIH se torna insensible a un fármaco, se denomina resistencia. La resistencia del VIH crea cepas virales o "cepas mutantes" capaces de reproducirse a pesar de la presencia de un poderoso medicamento anti-retroviral. La resistencia se desarrolla rápidamente cuando se emplea un solo fármaco; el empleo de las combinaciones atrasa o elimina el desarrollo de la resistencia. Las estrategias actuales para el tratamiento de la enfermedad VIH se basan en la reducción del número de partículas virales al nivel más bajo que resulte posible, preferiblemente a un nivel indetectable. Los niveles de estas partículas, o carga viral, se determinan con las pruebas de la carga viral. Muchos expertos del SIDA creen que la reducción de la carga viral atrasa el desarrollo de la resistencia y de las cepas mutantes.

Historial

El Doctor Franco Lori, del Instituto de Investigación para el Tratamiento Humano Genético en Europa, y otros investigadores, presentaron recientemente una segunda forma de reducir la carga viral. Fármacos como hidroxiurea (fabricado por Bristol-Myers Squibb bajo el nombre de marca Hydrea) atacan enzimas producidas por las células humanas, en vez de enzimas virales. Hidroxiurea inhibe la enzima reductasa ribonucleótido, reduciendo así el número de deoxinucleótidos (material del DNA) disponible para una célula infectada. Los fármacos análogos nucleósidos funcionan a través del reemplazo de los deoxinucleótidos con moléculas farmacéuticas. Aunque estas moléculas son parecidas a los deoxinucleótidos naturales, su estructura es diferente e interfieren con la producción viral del DNA o producen DNA defectuoso. Hidroxiurea interrumpe de manera eficaz la síntesis del DNA en las células que se dividen rápidamente y, al reducir el número de deoxinucleótidos, reduce la materia necesaria para fabricar virus. Puesto que una célula que carece de bastantes deoxinucleótidos emplea materia sintética para completar su síntesis del DNA, las moléculas farmacéuticas análogas son absorbidas por la célula y metabolizadas. Por esta razón, la combinación de hidroxiurea y 1 o más fármacos análogos nucleósidos resulta en una gran reducción de la carga viral.

Se ha empleado el fármaco hidroxiurea por más de 30 años como tratamiento de la leucemia, el melanoma y cáncer de ovario, y recientemente fue propuesto como un tratamiento potencial de la anemia de las células falciformes. El fármaco fue aprobado por la Administración de los Alimentos y Fármacos (siglas en inglés: FDA) antes de 1982, y no hay informes sobre el desarrollo de la resistencia al mismo. En 1987, se publicó el primer informe sobre su uso potencial como tratamiento anti-VIH. Desde entonces, se han publicado informes mundiales sobre experimentos de laboratorio que emplean el fármaco, aunque la mayor parte de la investigación intensiva se llevó a cabo en el Laboratorio Biológico de Robert Gallo en el Instituto Nacional del Cáncer.

El Doctor Lori inicialmente despertó interés en el fármaco como un tratamiento de la enfermedad VIH en diciembre de 1993, durante en la Conferencia Nacional de Retrovirus Humanos y Enfermedades Oportunistas. Lori reportó que hidroxiurea había suprimido la reproducción viral en linfocitos mononucleares periféricos y macrofágos, células de reserva viral que no son afectadas por los fármacos antivirales actualmente aprobados. Observó que hasta las dosis más bajas quimioterapéuticas eran capaces de ocasionar esta supresión de la reproducción viral, y que la combinación de hidroxiurea más ddI había producido un efecto sinergético en células aisladas de personas VIH positivas.

En diciembre de 1994, el Centro de Investigación sobre el SIDA en Palo Alto, CA, inició un estudio clínico sobre ddI más hidroxiurea. Estudios clínicos anteriores habían demostrado que la supresión de carga viral no resultaba tan pronunciada en personas con menos de 250 linfocitos CD4 por mm³. Estudios posteriores han investigado la combinación de hidroxiurea más d4T (stavudina) o AZT (Retrovir) además de ddI. La mayor parte de estos estudios son europeos. Lo siguiente es un resumen de sus resultados.

Efectos secundarios

El desarrollo de los efectos secundarios de hidroxiurea depende de la dosis, y resulta más severo con las dosis altas empleadas para el tratamiento del cáncer. Puesto que el fármaco puede ocasionar una supresión quimioterapéutica de la médula ósea, su uso es inapropiado para personas con anemia (números bajos de linfocitos rojos), tromobocitopenia (menos de 100.000 plaquetas) o neutropenia (números bajos de linfocitos blancos). Otros efectos secundarios menos frecuentes incluyen anorexia, nausea, vómitos, y diarrea. También se han reportado salpullidos cutáneos, particularmente en la cara. Por lo menos un informe menciona la alopecia, pérdida del cabello, resultante del empleo de dosis altas (1.000 mg 2 veces al día). El fármaco es relativamente económico; su precio en la guía de 1996 de Physician's GenRX es $687,76 por un régimen de 252 días, empleando 2 tabletas de 500 mg por día. Debido a sus efectos dañinos sobre el feto, el uso de hidroxi-urea en las mujeres embarazadas está desaconsejado.

Estudios clínicos anteriores

Varios estudios clínicos pequeños han investigado la combinación de hidroxiurea más ddI o d4T. En 1994, el estudio de 24 semanas de Lori comparó la combinación de hidroxiurea más ddI con el monotratamiento con ddI. Se observó durante este estudio una reducción de 1,3 logos de la viremia plasmática en los participantes que tomaron la combinación. Esta reducción resultó estable durante el periodo de evaluación de 24 semanas. Aquellas personas que tomaron el monotratamiento experimentaron una reducción inicial de sus cargas virales, seguido por incrementos rápidos hasta llegar a sus niveles anteriores al inicio del tratamiento.

Un estudio francés de 1 año empleó la combinación de 500 mg 2 veces al día de hidroxiurea más 200 mg 2 veces al día de ddI para evaluar incrementos de linfocitos CD4 y reducciones de la carga viral entre participantes con más de 181 linfocitos CD4 por mm³. Después de 180 días, se observó un promedio de incremento CD4 de 117 linfocitos por mm³. Once (11) participantes manifestaron cargas virales indetectables (determinadas a través de la prueba Amplicor de Roche, que tiene un límite de detección de 200 copias virales por mL). Después de 360 días, 6 de los 11 permanecían sin carga viral detectable. Biopsias de sus tejidos linfoides revelaron la ausencia de virus infeccioso.

Un estudio canadiense de 26 participantes con números CD4 entre 100 y 300 linfocitos por mm³ comparó 500 mg diarios de hidroxiurea con 1.000 mg diarios. Ambos grupos de participantes también tomaron ddI. El Doctor Julio Montaner y sus colegas evaluaron los números CD4 y las cargas virales de los participantes que tomaron el monotratamiento con ddI por 1 mes, seguido de la combinación con 500 ó 1.000 mg de hidroxiurea por 1 mes, seguida del monotratamiento con ddI. No se detectaron diferencias entre los grupos de participantes, pero 13 de los 30 que tomaron 500 mg diarios de hidroxiurea experimentaron reducciones significativas en sus cargas virales, y 6 de los 13 que tomaron 1.000 mg diarios también experimentaron reducciones parecidas.

Recientemente, un estudio suizo de 12 semanas de 142 participantes con un promedio de 350 linfocitos por mm³ comparó las combinaciones de ddI más d4T con ddI más d4T más hidroxiurea. A las 12 semanas del estudio, aquéllos que estaban tomando la combinación triple experimentaron reducciones de sus cargas virales por 2,2 logos, comparado con un promedio de reducción de 1,8 logos entre el grupo de la combinación doble. Los incrementos CD4 revertieron en magnitud para ambos grupos-aquéllos tomando la combinación triple experimentaron un promedio de incremento de 91 linfocitos por mm³, mientras que el grupo de combinación doble experimentó un promedio de incremento de 10 linfocitos por mm³. El 55% del grupo de la combinación triple experimentó reducciones en sus cargas virales a niveles menores de 200 copias por mL, el límite de detección, mientras que sólo el 32% del grupo de la combinación doble experimentó reducciones a niveles considerados indetectables.

El empleo en sí de hidroxiurea no resulta en incrementos de los linfocitos CD4. El mecanismo del fármaco explica en parte por qué esto no ocurre: la replicación celular se reduce simultáneamente al reducir la replicación viral. Existen opiniones contradictorias sobre si la supresión de la replicación celular ocasiona efectos perjudiciales o ventajas a largo plazo.

Estudios clínicos actuales

Actualmente, varios estudios sobre la combinación de hidroxiurea con los fármacos anti-retrovirales están inscribiendo participantes. La Fundación Shared de Investigación Médica en Tarzana, CA, está evaluando la seguridad y eficacia preliminar de hidroxiurea con o sin ddI o ddI más d4T. Para ser admitido como participante, no se puede tener un antecedente de pancreatitis (efecto secundario de ddI) o padecer una enfermedad oportunista activa que necesite tratamiento durante el estudio. Tampoco se permite el uso previo de ddI o d4T o el empleo de cualquier fármaco ex-perimental por 21 días antes del inicio del estudio. El estudio es de 68 semanas. Para más información, llame al 818-345-2172.

La red de centros médicos de la Fundación Americana para la Investigación del SIDA (siglas en inglés: AmFar) llevará a cabo un estudio sobre la seguridad y eficacia de hidroxiurea más ddI en 80 personas que no hayan tomando ddI anteriormente. El criterio de participación incluye una carga viral mayor de 10.000 copias por mL y número CD4 de entre 60 a 500 linfocitos por mm³. El régimen bajo estudio consiste en 500 mg de hidroxiurea 2 veces al día y 1 de 2 dosis de ddI, dependiendo del peso de la persona. El estudio es de 24 semanas. Para más información, llame 1-800-TRIALS-A.

Conclusión

Aunque sus resultados son alentadores, estudios clínicos ya completados no han determinando la dosis de hidroxiurea más apropiada ni el tipo de persona que más se beneficiaría del uso del fármaco. Varios grupos clínicos de los EE.UU., Canadá, Italia, España y Francia han proporcionado información adicional que establece que hidroxiurea no es eficaz como monotratamiento.

Por ahora, los resultados de estudios clínicos indican que el empleo de hidroxiurea es más apropiado y eficaz durante la etapa temprana de la enfermedad VIH, por lo menos hasta que los CD4 decaen por debajo de 250 linfocitos por mm³. La dosis que más se ha investigado es la de 500 mg 2 veces diarias, y es la que ocasiona menos efectos secundarios. La dosis de 1.000 mg 2 veces diarias está asociada con la toxicidad de la médula ósea y la pérdida acelerada del cabello.

Obviamente, queda mucho por investigar antes de formular recomendaciones específicas sobre el empleo de hidroxiurea. Además, Bristol-Myers Squibb demuestra poco interés en presentar una solicitud para la aprobación gubernamental de hidroxiurea como un tratamiento anti VIH. Sin embargo, para esas personas que necesitan una alternativa a los inhibidores de proteasa, o que no han experimentado mejoría con los regímenes proteasa-nucleósidos actualmente disponibles, hidroxiurea podría resultar un fármaco necesario y útil.

La mayor parte de la información contenida de este artículo fue recopilada por Diane Cenko, directora de la Fundación Andrew Ziegler en San Francisco. Mark Bowers es editor gerente de las publicaciones del departamento de tratamientos de la Fundación del SIDA en San Francisco. Christopher Gortner es editor asistente de BETA en español y Noticias Positivas.

Apéndice

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Revisado el 13 de mayo 1997