Al analizar in vitro las reacciones celulares CD4 de cada persona
a los antígenos VIH, el equipo del Dr. Rosenberg descubrió que el iniciar
el tratamiento antiretroviral durante el período de seroconversión ocasionaba
un gran aumento en la reacción linfoproliferativa CD4 (RLP) contra el
virus. (RLP se refiere al crecimiento de los linfocitos cuando se les
añaden antígenos del VIH en el laboratorio.) Una fuerte reacción RLP se
considera deseable, ya que está relacionada con la capacidad de las personas
que no experimentan progresión a largo plazo (PNLP) de mantener una carga
viral constantemente baja y un número CD4 estable. (Las PNLP son un pequeño
grupo de personas VIH positivas que, sin intervención farmacológica, no
demuestran síntomas relacionados con la enfermedad VIH por un período
de al menos 10 años.)
Dos personas del grupo de 25 también se sometieron voluntariamente a
las suspensiones del tratamiento para determinar si su RLP inducida por
TARSA podría suprimir eficazmente al virus sin apoyo de los fármacos.
El primer participante, un hombre de 32 años con una carga viral de ARN
del VIH indetectable, suspendió TARSA por un promedio de 3 semanas. Su
carga viral rebrotó a 17.000 copias/mL, mientras que su nivel RLP, determinado
por un índice de estimulación (IE), sobrepasó los 100. (Un IE elevado
se corresponde con una mayor reacción CD4 al VIH; el nivel significativo
más bajo es 10). El hombre inició TARSA de nuevo y su carga viral se redujo
a indetectable. Suspendió TARSA de nuevo por un promedio de cuatro meses
debido a una infección aguda por hepatitis A. Dos semanas después de iniciar
su segundo SET, su carga viral incrementó a 37.000 copias/mL, pero a los
tres días experimentó una reducción a 400 copias/mL sin ayuda de medicamentos.
Su índice IE resultó mayor de 800, un nivel muy elevado para una persona
VIH positiva. Su RLP se dirigió contra las proteínas VIH de la superficie,
de regulación y las proteínas integrasa además de la enzima transcriptasa
inversa. La reacción CD4 ampliada estuvo acompañada de incrementos mayores
en la actividad LTC a medida que iban progresando los cursos de SET (este
participante se sometió luego a una tercera SET.)
La segunda persona manifestó inicialmente un IE de RLP de un promedio
de 20. Inició un curso de SET de tres semanas, que incrementó su carga
viral a 120.000 copias/mL y elevó su IE a 130. Al suspender el tratamiento
anti-VIH por segunda vez, la determinación de la carga viral fue diferente:
durante cuatro meses sin tratamiento, su carga viral nunca resultó mayor
de 5.000 copias/mL, y a veces incluso fue indetectable. Este hecho sugiere
que esta persona desarrolló un nivel basal menor de carga viral; en otras
palabras, experimentó una reducción que ocasionó una estabilización de
la carga viral. Su actividad RLP también incrementó. Es significativo
el hecho de que no se detectaran cepas resistentes a los fármacos en su
sangre.
De este estudio surgieron algunos puntos clave. En primer lugar, los
incrementos de la carga viral parecen corresponderse con los incrementos
en RLP específicas al VIH, las cuales presuntamente aumentan la supresión
viral durante los cursos subsiguientes de SET. Además, ninguno de los
participantes experimentó la reacción adversa de la resistencia farmacológica;
cada ciclo de TARSA suprimió la carga viral repetida y eficazmente incluso
después de varias suspensiones. Sin embargo, una cohorte de dos personas
es muy pequeña para extraer conclusiones, y los resultados de este estudio
pueden no ser aplicables a otras personas VIH positivas.
Un informe parecido del Dr. Lori, la Dra. Julianna Lisziewicz (investigadora
con Lori en el programa RIGHT) y sus colegas fue publicado en la edición
del 22 de enero, 2000, del Lancet. Tres personas con infección
por VIH aguda tomaron un régimen TARSA que incluía hidroxiurea durante
tres semanas seguido de una SET de una semana. El tratamiento se inició
y suspendió de nuevo de manera controlada en un total de cinco ocasiones;
TARSA se iniciaba cuando la carga viral alcanzaba las 5.000 copias/mL.
Uno de los tres participantes no logró controlar la replicación del VIH;
su nivel ARN del VIH rebrotaba a 5.000 cada vez que suspendía el tratamiento.
El segundo participante suspendió su tratamiento sólo dos veces. Durante
la segunda SET de seis meses logró mantener una carga viral de alrededor
de 2.000 copias/mL, casi 1 logo (ó 10 veces) menor que su nivel basal.
Cuando la carga viral aumentó posteriormente a más de 5.000 e inició de
nuevo el mismo régimen TARSA, su carga viral se redujo a indetectable.
El tercer participante, un residente de Washington DC, denominado "el
paciente de Washington", experimentó una reacción favorable a SET. Con
cada SET sucesiva, transcurrió más tiempo hasta que se llegó a niveles
mayores de 5.000 entre los rebrotes de carga viral; sus incrementos diarios
de carga viral se redujeron desde un máximo alcanzado de 0,264 logo (1,8
veces) por día a partir de la segunda suspensión hasta 0,036 logo (1 vez)
por día a partir de la quinta suspensión. Además, su carga viral permaneció
de dos a tres logos por debajo de su nivel basal -- tan baja como la carga
viral del segundo participante - por casi cinco meses durante la última
SET, lo cual sugiere una reducción en el nivel basal total.
Los resultados de este estudio indican que un régimen con hidroxiurea
(posiblemente en combinación con un IP) puede permitir en algunos casos
suspender el tratamiento varias veces y experimentar períodos de tiempo
más prolongados entre rebrotes virales. El hecho que la reintroducción
del tratamiento antiretroviral redujera con rapidez la viremia a nivel
indetectable en todos los casos sugiere que la resistencia farmacológica
inducida por SET se desarrolla con menos frecuencia de lo que se temía,
aunque se desconoce la durabilidad de este efecto. Es posible que TARSA
sea capaz de mantener la salud clínica a pesar del incremento del nivel
de virus en el plasma.
El estudio Lori refleja muchos puntos descubiertos por el estudio Rosenberg.
El empleo del VIH en sí como especie de vacuna de estimulación inmunológica
es una hipótesis intrigante que parece beneficiar a algunas personas.
A pesar de esto, es imprescindible evaluar SET en cohortes más grandes
para poder comprender mejor las consecuencias completas a largo plazo
de SET en las personas con la infección VIH aguda. Si SET resulta beneficiosa,
es posible que al menos esta población de personas pueda disfrutar de
verdaderos descansos en cuanto a su tratamiento.
Enfermedad VIH
crónica con supresión viral
Los Drs. Lori y Lisziewicz también descubrieron que SET puede ser beneficiosa
para algunas personas cuya enfermedad VIH crónica, y su sistema inmunológico,
hayan sido suprimidos por TARSA. Antes de que se presentaran los resultados
de su estudio durante la conferencia CROI de este año, existían muy pocos
datos sobre SET entre esta población. Los dos investigadores creen que,
del mismo modo que una inoculación, el iniciar y suspender el tratamiento
puede despertar las defensas inmunológicas, permitiendo así una recuperación
a pesar de la enfermedad crónica y una reversión al estado normal de funcionamiento
que pueda controlar al VIH y retrasar la progresión de la enfermedad.
El estudio RIGHT sobre esta teoría, denominado estudio PANDA, evaluó
dos grupos de participantes. Una cohorte de nueve personas, el grupo PANDA,
tomó solo ddI e hidroxiurea. El segundo grupo fue tratado con un régimen
TARSA que incluía al menos tres fármacos. Cinco de las ocho personas en
esta cohorte tomaron d4T (Zerit)/3TC (Epivir) / saquinavir (Fortovase)
/ ritonavir (Norvir); dos tomaron d4T/3TC/indinavir (Crixivan); y una
persona tomó AZT (Retrovir) / 3TC / saquinavir / ritonavir.
Los participantes en ambas cohortes iniciaron el estudio con niveles
CD4 y CD8 parecidos (alrededor de 550 linfocitos/mm3 y 850 linfocitos/mm3,
respectivamente). Aunque ambos grupos habían tomado tratamiento en los
dos años anteriores, la cohorte PANDA manifestó un promedio de carga viral
menor de 50 copias/mL. El empleo de SET se diseñó para una duración de
ocho semanas; el tratamiento se iniciaría de nuevo cuando la carga viral
incrementara a más de 10.000 o el número CD4 se redujera a menos de 200.
Los resultados fueron sorprendentes. A la semana 6 de la primera suspensión,
la mayoría de las personas que tomaban TARSA (5 de 8) tuvieron que iniciar
de nuevo el tratamiento, en comparación con ninguna de las personas de
la cohorte PANDA, las cuales mantuvieron su suspensión durante las ocho
semanas completas. Basándose en todas las determinaciones clínicas, PANDA
fue el grupo queexperimentó mayor beneficio con SET. El promedio de la
carga viral en esta cohorte incrementó a sólo 16.863 copias/mL a la semana
seis de SET. La proporción CD4/CD8, otro índice del estado inmunológico,
decayó a menos de 0,3 entre el grupo TARSA a la sexta semana, mientras
que permanecieron relativamente estables en alrededor de 0,7 en la cohorte
PANDA. Un índice de alrededor de 2 es normal.
Los números CD4 tampoco disminuyeron significativamente en la cohorte
PANDA. Entre algunos del grupo TARSA, sin embargo, los números se redujeron
a 200. Igualmente, los números CD8 incrementaron en el grupo TARSA pero
permanecieron estables en la cohorte PANDA. La reintroducción de TARSA
ocasionó una reversión inmediata de los índices de viremia a sus niveles
de pretratamiento en ambos grupos. En general, los números CD4 y CD8 también
reaccionaron cuando se reinició TARSA en el grupo TARSA, mientras que
en la cohorte PANDA simplemente se mantuvieron.
La reacción positiva a SET en la cohorte PANDA sugiere que las personas
con la enfermedad VIH crónica pueden experimentar resultados beneficiosos
con suspensiones estructuradas del tratamiento, aunque la cohorte bajo
estudio todavía es demasiado pequeña para llegar a conclusiones definitivas.
En conversación con BETA, los Drs. Lori y Lisziewicz explicaron
que los niveles bajos pero detectables del ARN del VIH en la cohorte PANDA
aparentemente mantuvieron al sistema inmunológico en alerta y facilitaron
su capacidad de controlar al virus.
El desarrollo de resistencia a ddI no fue preocupante, ya que, de acuerdo
con el Dr. Lori, el empleo de hidroxiurea compensa esta resistencia. Cuando
preguntamos sobre cuántas SET podrían ser necesarias para que el sistema
inmunológico fuera capaz de un control viral óptimo, el Dr. Lori contestó
que por ahora no se sabe. "Pero es importante recordar," añadió, "que
el éxito se puede determinar de otras formas. Por ejemplo, si una persona
[que se somete a SET] experimenta menos toxicidad, necesita sólo la mitad
de medicamentos, lo cual costará menos, etc., y eso debería considerarse
una ventaja [de SET]."
Enfermedad VIH
crónica sin supresión viral
La Dra. Veronica Miller ha aumentado el interés por SET con su sugerencia
de que esta estrategia podría ser de ayuda para personas crónicamente
infectadas que experimentan una supresión viral inadecuada. Durante el
Segundo Seminario Internacional sobre el Tratamiento de Salvamento de
la Enfermedad VIH, llevado a cabo del 19 al 21 de mayo de 1999 en Toronto,
Miller presentó datos provisionales sobre la cohorte VIH de Frankfurt.
Este grupo de 39 personas con un amplio historial de tratamiento anti-VIH
y niveles elevados de resistencia farmacológica se sometió a una suspensión
del tratamiento de al menos dos meses entre 1996 y 1999 después de haber
tomado por lo menos dos regímenes con IP por un período de un año como
mínimo. El virus cultivado de los 39 participantes manifestó resistencia
genotípica a un promedio de ocho fármacos. SET no se inició para fortalecer
el sistema inmunológico como en los estudios previos, sino para proveer
un breve descanso de tratamiento antes de iniciar un régimen mega-TARSA.
Como con sus descubrimientos anteriores, Miller declaró que durante SET,
la mayoría (en este caso, 29 de 39, o un 66%) de las personas experimentó
una reversión total a tipo salvaje como la cepa dominante, hecho determinado
por análisis fenotípicos y genotípicos. Las cargas virales incrementaron
en un promedio de 0,71 logo copias/mL, ó 5 veces. De interés particular
es que los números CD4 basales (previos a SET) resultaron mayores en quienes
revertieron a cepa salvaje (un promedio de 180 linfocitos/mm3), en comparación
con aquellos cuyos virus no revertieron (promedio de 50 linfocitos/mm3).
Las personas con virus salvaje aparentemente padecieron una enfermedad
menos severa; no se ha determinado si existe una plataforma CD4 debajo
de la cual no habría reversión del VIH a tipo salvaje. Una consecuencia
potencialmente desalentadora de estos resultados es que los números CD4
disminuyeron en todos los participantes en un promedio de 89 linfocitos/mm3,
lo cual incrementa el riesgo de desarrollar enfermedades oportunistas
(EO), y que el retorno a niveles basales con el reinicio el tratamiento
llevó bastante tiempo. Las reducciones CD4 mayores observadas en las personas
con reversión a tipo salvaje podría explicar en parte la incidencia prologada
de reemplazo de CD4.
Se demostró un beneficio de la reversión a tipo salvaje cuando, al concluir
la SET, se administró el tratamiento mega-TARSA a los 39 participantes
del estudio Miller. La carga viral del plasma se redujo en un promedio
de 1,02 logo copias/mL (10 veces) entre las personas que no generaron
virus salvaje, mientras que aquellas que sí generaron virus salvaje experimentaron
una reducción impresionante de 2,8 logo copias/mL (630 veces). Además,
las personas generativas reaccionaron rápidamente al tratamiento. El 72%
mostró una reducción de la carga viral a menos de 500 copias/mL después
de tan solo ocho semanas de tratamiento, comparado con sólo el 10% entre
las personas no generativas.
Hay diversas explicaciones que pueden dilucidar esta diferencia. Puede
ser, por ejemplo, que el virus farmacológicamente resistente en las personas
generativas resultara menos capaz de reproducirse que en las no generativas.
Varios investigadores creen que esto es verdad; sin embargo, el virus
resistente es tenaz, como se ha visto con cepas resistentes a los INNTRI.
Por otra parte, las personas generativas podrían poseer un rasgo inmunológico
poco comprendido, como por ejemplo una reacción especifica al VIH más
fuerte, que facilitara la reversión del virus mutante a salvaje sin la
presión selectiva de los fármacos anti-VIH. En cualquier caso, dos estudios
pequeños han asociado las fluctuaciones más pronunciadas de carga viral
y número CD4 con la presencia de virus salvaje durante ciclos de SET.
La forma de disminuir los incrementos súbitos de la carga viral y las
reducciones del número CD4 probablemente será una prioridad de los futuros
estudios sobre el empleo de SET en esta población.
En otra presentación durante la CROI, el Dr. Deeks y sus colegas de UCSF
registraron incluso un porcentaje mayor de personas generativas (el 88%,
o 16 de 18) durante una SET de 12 semanas. El propósito de este pequeño
estudio era evaluar las reacciones celulares CD4 durante la insuficiencia
virológica (incapacidad de suprimir el virus). Del mismo modo que la cohorte
de Frankfurt, los participantes del estudio Deeks eran candidatos al tratamiento
de salvamento con un amplio historial de tratamiento, aunque este estudio
también fue dividido para incluir a un grupo de personas que habían tomado
un régimen de IP de supresión viral parcial.
De entre quienes se sometieron a SET, el tiempo transcurrido hasta la
reversión a tipo salvaje, aunque precipitado en este caso, varió de 2
a 15 semanas según los análisis de seguimiento. Puesto que el equipo de
Deeks examinó tantas variables, surgió un detallado -- y no tan agradable
-- cuadro de SET. Por ejemplo, el virus tipo salvaje susceptible a los
IP siguió manifestando algo de resistencia a los INTR en siete de los
participantes. Además, se cultivó virus resistente idéntico a la variedad
basal de las células sanguíneas mononucleares o CSMN (linfocitos y monocitos)
de cuatro de las ocho personas evaluadas. Puesto que el virus resistente
no fue erradicado sino disminuido por el salvaje, es posible que el virus
resistente pueda volver a ser la cepa dominante al reiniciar el tratamiento
después de una SET. El virus tipo salvaje, sin embargo, se reprodujo con
mayor eficacia (un promedio del 67,1% de capacidad de reproducción) que
la cepa resistente (22,3%). El virus salvaje en las personas que nunca
han tomado el tratamiento manifiesta una capacidad del 100%.
Todavía queda por determinar si es preferible una cepa salvaje más virulenta
a una cepa con menos capacidad de reproducción. No es sorprendente que
se asociara la reversión a tipo salvaje en este estudio con un rebrote
agudo de la carga viral (un promedio de aumento de 0,82 logo copias/mL,
ó 6 veces) y con una reducción CD4 (promedio de 94 linfocitos/mm3), la
cual es estadísticamente igual a la reducción documentada en la cohorte
de Frankfurt.
Este estudio demuestra algunos de los riesgos y preguntas sin respuesta
relacionados con las suspensiones estructuradas del tratamiento. Desdichadamente,
los riesgos y beneficios de SET no se pueden dilucidar con una muestra
tan pequeña de población y unos parámetros de tiempo tan cortos. Hubiera
sido interesante evaluar los datos -- y compararlos con los de la Dra.
Miller -- si se hubiera iniciado el tratamiento de nuevo en esta cohorte
e implementado otro curso de SET.
Análisis
A pesar del considerable interés en SET y algunos informes alentadores,
la teoría sigue sin datos concluyentes que lo apoyen y contiene peligros
potenciales, dado el riesgo de desarrollar EO. Se han llevado a cabo estudios
y se ha generado información, pero no se pueden extraer conclusiones definitivas
sobre la utilidad o seguridad a largo plazo de las suspensiones estructuradas
controladas. Todos los estudios mencionados adolecen de una participación
extremadamente limitada. Muchos de los investigadores que han hecho análisis
retrospectivos, como la Dra. Miller, se ven limitados por el mismo problema.
Estos mismos estudios también están limitados por sus cortos períodos
de evaluación -- la experiencia del paciente de Berlín tiene sólo dos
años -- y problemas con sus diseños. Los análisis retrospectivos producen
resultados menos enfocados y menos aplicables a la población general que
los estudios clínicos divididos.
Una presentación durante la CROI demostró algunas de las limitaciones
de la investigación actual sobre SET. La Dra. Xia Kin y sus colegas del
Instituto Aaron Diamond del SIDA en Nueva York introdujeron la posibilidad
de se pueda emplear SET como componente del tratamiento anti-VIH que incluya
no sólo TARSA sino también una vacuna inmunoduladora. En su estudio, cuatro
personas recibieron una serie de vacunas terapéuticas de ALVAC 1452, una
vacuna recombinante (genéticamente alterada), y gp120 recombinante después
de tomar un régimen TARSA que incluyó AZT, 3TC e indinavir durante cerca
de 2 años y medio (desde la etapa de infección inicial).
Después de la última inyección de vacuna, los cuatro participantes decidieron
suspender TARSA. Dos experimentaron un rápido incremento en su ARN del
VIH, donde los períodos de replicación se doblaban cada 13-23 días (incidencia
parecida a la observada cuando se suspende TARSA en personas no inoculadas
que han experimentado supresión viral). Los otros participantes experimentaron
un retraso del rebrote viral; su carga viral resultó detectable a los
68 y 85 díasde suspender TARSA respectivamente. Sin embargo, su carga
viral resultó menor que sus niveles anteriores, indicando una reducción
en el nivel basal total. Además, estas dos personas con retraso del rebrote
viral demostraron incrementos en sus reacciones LRP a varias proteínas
del VIH.
A pesar de estos datos alentadores, el estudio también adolece de una
participación limitada, seguimiento de corto plazo, y de la ausencia de
un grupo de control no inoculado. Puesto que se han recopilado datos alentadores
parecidos de personas que participaron en otros estudios de SET sin componente
de vacuna, debe cuestionarse el papel exacto que juega la vacuna. Aunque
desde luego no es algo exclusivo del estudio SET, la generación de datos
no concluyentes es un problema recurrente en cuanto a la determinación
de la utilidad de SET. De significado particular es que no existe consenso
sobre la duración optima de SET; algunos investigadores han diseñado límites
arbitrarios, mientras que otros deciden esperar hasta que se haya cruzado
la barrera virológica. No es sorprendente que los estudios se contradigan.
Por ejemplo, a pesar de los informes intrigantes presentados durante la
CROI, también se presentaron datos de estudios que señalaron que no hay
ningún beneficio otorgado por las suspensiones de TARSA.
Sin embargo, la esperanza de SET -- que supone un aumento en la calidad
de vida de las personas que toman TARSA -- parece merecer más investigación.
Pero el optimismo basado en lo poco se sabe no debe oscurecer los peligros
significativos de suspender el tratamiento antiretroviral. Si SET ocasiona
una reducción en los linfocitos CD4 e impide su incremento de nuevo, al
final puede resultar más dañino que beneficioso. Además, la reversión
al virus patogénico salvaje probablemente sólo resulte beneficiosa si
se puede restablecer la capacidad del cuerpo para suprimirlo.
Y la resistencia inducida por SET, aunque no tan frecuente como se esperaba,
sigue siendo un riesgo grave. Los distintos fármacos contienen diferentes
semividas; si se suspende de pronto un régimen de combinación, el VIH
podría producir mutaciones ante la presencia de niveles subóptimos de
los fármacos y desarrollar resistencia -- particularmente en el caso de
los INNTRI. También es posible que el virus farmacológicamente resistente
que está latente en los linfocitos no activos pueda ser activado y empezar
a reproducirse cuando estas células se despierten para reaccionar a un
antígeno. No se puede ignorar el riesgo del virus latente. Algunos expertos
creen que la estimulación por SET de reservas latentes de virus capaces
de reproducirse podría llegar a ocasionar daños considerables.
Conclusión
Todavía es demasiado temprano para deducir si SET llegará a formar parte
del cuidado clínico rutinario de la enfermedad por VIH. Como con cualquier
estrategia de tratamiento experimental, es preciso que transcurra cierto
tiempo para poder recopilar suficientes datos que permitan tomar decisiones
clínicas sobre su empleo. Como señala la Dra. Lesziewicz, los científicos
todavía están "buscando el uso apropiado de SET." Sólo los estudios grandes,
controlados y bien diseñados pueden avanzar en esa búsqueda. Una cosa
está clara: SET no es una cura, ni es probable que resulte ser una opción
beneficiosa para muchas personas. Podrían tardarse años en establecer
de forma concluyente las duraciones y suspensiones apropiadas para SET,
además del perfil de las personas que se beneficiarían de las suspensiones
estructuradas, si es que se demuestra que son útiles.
Nicholas Cheonis es editor asociado de BETA en inglés.
Christopher Gortner es editor de las publicaciones de tratamiento en
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Atzori, C. and others. Indinavir and other HIV protease inhibitors decrease
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