Por Harvey S. Bartnof, MD
Traducción y adaptación de Christopher Gortner

Alrededor de 3.200 médicos e investigadores acudieron a la 7ª Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas (siglas en inglés: CROI) llevada a cabo del 30 de enero al 2 de febrero del 2000 en San Francisco. La CROI anual es la reunión más importante en Norteamérica sobre la investigación básica y clínica del VIH/SIDA. Casi un tercio de los participantes fueron extranjeros y se aceptaron más de 855 informes para presentación oral y escrita.

Farmácos experimentales: Inhibidores de proteasa (IP)

BMS-232632

Varias presentaciones se centraron en BMS-232632 de Bristol-Myers Squibb, el primer IP de una dosis por día. La reducción de la dosis se debe a su prolongada semivida (tiempo preciso para que la cantidad original se reduzca a la mitad.) Con la dosis diaria de 400, 600, u 800 mg de BMS-232632, se logró un nivel en la sangre varias veces mayor que el CI50 (concentración inhibidora que bloquea el 50% de la propagación del VIH de tipo salvaje, o virus sin mutación.) En los estudios en fase I, el único evento adverso que limitó la dosis fue un incremento de la bilirrubina indirecta. I. El Dr. Sanne y sus colegas del Hospital Johannesburg en Sudáfrica presentaron los resultados de un estudio en fase II de 16 semanas de BMS-232632 en combinación con ddI (Videx) y d4T (Zerit).

El estudio inscribió a 92 personas VIH positivas, ingenuas en cuanto al tratamiento (sin uso previo del tratamiento anti-VIH). El promedio del ARN del VIH carga viral fue 4,8 log (63.095) copias/mL, mientras que el número CD4 fue 386 células/mm3. Después de dos semanas de monotratamiento con BMS-232632 (200, 400, ó 500 mg), se añadieron dosis estándar de d4T y ddI. Los participantes tomaron BMS-232632 una hora después de la combinación ddI/d4T. La absorción de BMS-232632 en el estómago resulta mejor si se ingiere una comida ligera.

Los resultados provisionales demostraron una reducción a indetectable de alrededor del 55-60% de la carga viral (límite de detección de 400 copias/mL) y del 45-50% (límite de detección de 50 copias/mL) en todas las secciones del estudio. El número CD4 aumentó de 80 linfocitos/mm_ a 175 linfocitos/mm3. Los efectos adversos fueron los siguientes: con dosis mayores de BMS-232632, se documentó un aumento del riesgo de elevación de la bilirrubina indirecta. Algunas personas experimentaron elevaciones de severas a potencialmente mortales (grado 3-4). Algunos participantes desarrollaron ictericia (color amarillento de la piel y el blanco de los ojos), sin otros síntomas o anormalidades. Otros efectos secundarios fueron diarrea (el 38%), náuseas (el 18%), e infección concomitante (el 48%).

Otro estudio evaluó el empleo simultáneo de 400 mg de BMS-232632 una vez al día con saquinavir en forma de cápsula blanda una vez al día (Fortovase, 800-1.600 mg) como combinación doble de IP. Este estudio reveló que BMS-232632 incrementa de manera significativa el nivel de saquinavir en la sangre, en 5 a 7 veces, mientras que el incremento mínimo fue de 7 a 18 veces. (Saquinavir no influyó en la concentración de BMS-232632 en la sangre.) Los efectos adversos fueron leves y reversibles.

L-756423 - MK-944A

Este IP fue combinado con indinavir (Crixivan) para desarrollar la formulación experimental MK-944A. L-756423 está bajo desarrollo por Merck. Con una dosis diaria de 1.600 mg de L-756423 y 800 mg de indinavir con comida, las concentraciones mínimas y máximas de L-756423 excedieron el CI95 (concentración inhibitoria que bloquea el 95% de la propagación del VIH tipo salvaje). Pero la concentración estimada de indinavir fue un 50% menor que la que se produce con la dosis estándar de 800 mg cada ocho horas, sin el segundo IP. Esto puede ocasionar resistencia a indinavir.

La dosis de una vez al día de MK-944A fue combinada con las dosis estándar de d4T y 3TC (Epivir) en un estudio doble ciego. El análisis durante el tratamiento (incluyendo las personas que seguían tomando los medicamentos y excluyendo las suspensiones), realizado a las 12 semanas sobre 25 personas ingenuas al tratamiento, demostró que el 70% alcanzó una carga viral indetectable (límite de detección de 400 copias/mL), mientras que el número CD4 aumentó en un promedio de 135 linfocitos/mm3. En la segunda sección del estudio, se combinó la dosis de dos veces al día de L-756423 800 mg y 400 mg con 400 mg de indinavir y d4T/3TC. Después de 12 semanas, el 93% de 28 personas alcanzó una carga viral indetectable y un promedio de incremento CD4 de 114 linfocitos/mm3. La sección de control de 26 participantes tomó la dosis estándar de indinavir (800 mg, tres veces al día) más d4T y 3TC. Esta sección experimentó una incidencia de reducción a indetectable del 92% y un incremento CD4 de 157 linfocitos/mm3. Los tres regímenes fueron bien tolerados.

Tipranavir (TPV)

Este fármaco es un IP único y potente porque inhibe el 90% del crecimiento del VIH que demuestra resistencia a los cuatro primeros IP aprobados por la FDA. De interés particular es que el VIH resistente a saquinavir demuestra hipersensibilidad (sensibilidad incrementada) a TPV en ensayos de laboratorio. TPV demuestra potencia significativa al combinarse con 200 mg de ritonavir (Norvir), ambos fármacos tomados dos veces al día. Una nueva formulación de 300 mg en cápsula blanda reduce la cantidad de píldoras necesarias en un 75%. La compañía Boehringer Ingelheim adquirió recientemente los derechos para el desarrollo y comercialización de TPV, después de su desarrollo original por Pharmacia & Upjohn.

En el estudio se emplearon tres dosis diferentes de TPV: 1.200 mg (cuatro cápsulas) dos veces al día como monotratamiento (tratamiento con un solo fármaco); 300 mg más 200 mg de ritonavir 200 mg, dos veces al día; y 1.200 mg más 200 mg de ritonavir, dos veces al día. Treinta y una personas (el 39% mujeres, el 55% no blancos) sin historial de tratamiento participaron en el estudio. El promedio basal del ARN del VIH fue 5,0 logo copias/mL, con un promedio CD4 basal de 291 linfocitos/mm3.

Los resultados a partir de dos semanas mostraron que ambas secciones de tratamiento con dobles fármacos experimentaron reducciones de la carga viral del ARN del VIH de un promedio de --1,4 logo copias/mL a --1,6 logo copias/mL. La sección de monotratamiento experimentó un promedio de reducción de tan solo --0,8 logo copias/mL. El número CD4 incrementó en un promedio de 73-77 linfocitos/mm3. Entre los efectos adversos se registraron diarrea, náuseas, vómitos y fatiga; no se registraron efectos adversos graves. La incidencia de suspensión fue del 10%, pero no se debió a los eventos adversos. A partir del día 15, todos los participantes añadieron AZT (Retrovir)/3TC (formulación Combivir) y delavirdine (Rescriptor) para diseñar una combinación de cinco fármacos de tres clases.

Capravirina (AG1549)

Capravirina (CPV) es un INNTI activo contra la mutación K103N que ocasiona resistencia a cada uno de los INNTI actualmente disponibles. El fármaco está siendo desarrollado por Agouron Pharmaceuticals. En un estudio en fase II se combinó CPV con un régimen estable de nelfinavir (Viracept) o indinavir más 3TC y d4T o AZT. Los participantes tomaron CPV con comida dos veces al día (175, 400, ó 800 mg) por 28 días. Un grupo de siete personas tomó 1.000 mg de CPV dos veces al día la primera semana, seguido de incrementos semanales de dosis a 1.200 mg dos veces al día, 1.400 mg dos veces al día, y finalmente 1.800 mg dos veces al día. Participó un total de 40 personas VIH positivas (el 5% mujeres, el 28% no blanco). Debido al número menor de participantes, no se registraron las incidencias de reducción a indetectable de la carga viral y cambios en el número CD4 en el análisis centrado en las posibilidades como tratamiento. (Este estudio fue de dosis y seguridad.) Los resultados sí demostraron un incremento en reacción a la dosis en las concentraciones sanguíneas de CPV. Nelfinavir e indinavir incrementaron la concentración de CPV por alrededor de 2 veces, pero CPV no alteró las concentraciones de ambos IP. Los resultados también demostraron que CPV es seguro y bien tolerado. Los efectos adversos, de moderados a graves, incluyeron diarrea (el 18%), náusea (el 5%), y un 3% de incidencia para cada uno de los siguientes: vómitos, fatiga, dolor de cabeza, pesadillas, sequedad bucal, y gas rectal. No se reportaron salpullidos, efecto secundario común de los INNTI.

DAPD

Este INTI experimental demostró una potencia anti-VIH significativa en un estudio en fase II de monotratamiento de dos semanas. El fármaco fue bien tolerado y se documentaron reducciones de la carga viral que dependían de la dosis. DAPD es activo tanto contra el VIH como contra el virus de la hepatitis B (VHB) y demuestra eficacia contra la mutación de resistencia por fármacos múltiples "inserción 69" y contra ciertas cepas del VIH resistentes a AZT, 3TC, o abacavir (Ziagen). Es de interés que la mutación común K103N que ocasiona resistencia a los INNTI aprobados por la FDA produce hipersensibilidad a DAPD (en este caso, un incremento de los efectos anti-VIH). La dosis de una vez al día puede ser posible. DAPD está siendo desarrollado por Triangle Pharmaceuticals.

El estudio inscribió a un total de 29 personas VIH positivas ingenuas al tratamiento (28% mujeres, 66% no blanco) que tomaron las dosis de monotratamiento de DAPD de 25 mg, 100 mg, 200 mg, y 300 mg, dos veces al día durante 14 días. Los resultados provisionales demostraron que la concentración del fármaco en la sangre alcanzó el nivel esperado. En la sección de dosis más alta, el ARN del VIH se redujo en un promedio de --1,5 logo copias/mL a partir de las dos semanas. Ninguno de los 21 participantes analizados desarrolló resistencia genotípica en el gen de la transcriptasa inversa. El fármaco fue bien tolerado. Los efectos adversos incluyeron dolor de estómago/abdominal, náuseas, vómitos, pérdida de apetito, dolor de cabeza, y trastornos bronquiales. Ningún efecto adverso estuvo por debajo del grado de gravedad 2, y ningún participante suspendió su tratamiento debido a un evento adverso. Resultados anormales de laboratorio incluyeron incrementos en el CPK en el 17% (dos personas experimentaron incrementos potencialmente mortales); números bajos de neutrófilos (un glóbulo blanco) en el 14%; y elevación de triglicéridos en el 10%.

Trizivir

Esta nueva tableta experimental contiene tres fármacos: abacavir, AZT, y 3TC. La formulación INTI triple Trizivir requiere una dosis diaria y está bajo desarrollo por Glaxo Wellcome. Los resultados de estudio demuestran que la concentración de la nueva formulación en la sangre es muy parecida a las concentraciones obtenidas cuando se toman los tres fármacos por separado.

Estudios de combinaciones (Personas ingenuas al tratamiento)

Emtricitabine (Coviracil, FTC) más ddI y efavirenz (Sustiva)

En una evaluación, esta combinación triple ocasionó una reducción de la carga viral a indetectable en el 98% de los participantes (límite de detección de 400 copias/mL) a partir de las 24 semanas. Cuarenta personas VIH positivas ingenuas al tratamiento (el 22% mujeres) fueron inscritas en el estudio. Se empleó la dosis de 200mg de FTC una vez por día. El régimen de una vez al día consistió en sólo siete pastillas tomadas con el estómago vacío a la hora de dormir. FTC y ddI son INTI, mientras que efavirenz es un INNTI.

El promedio basal de la carga viral era de 4,8 logo copias/mL y el promedio CD4 basal 373 linfocitos/mm3. El 15% de los participantes desarrollaron efectos adversos graves o potencialmente mortales. Estos incluyeron elevaciones de la enzima muscular (CPK, creatinina fosfikinasa), de las enzimas hepáticas ALT y AST, y de los triglicéridos. El 28% mostró anomalías moderadas en los resultados de laboratorio, entre ellas, elevaciones de los triglicéridos (8%) y CPK (5%), número reducido de glóbulos blancos o leucopenia (5%), colesterol elevado (3%), amilasa (una enzima del páncreas) elevada (3%), y bilirrubina elevada (3%). Los efectos secundarios de efavirenz fueron en su mayoría transitorios, e incluyeron mareo (45%), insomnio (30%), cambios de ánimo, incluyendo depresión (28%), y dolor de cabeza (28%). El 20% experimentó debilidad. Otros efectos secundarios de leves a moderados incluyeron salpullido (10%), dolor abdominal (15%), y diarrea (33%). Sólo una persona (2,5%) suspendió el tratamiento en las primeras 24 semanas.

ABT-378 (Lopinavir) más ritonavir, d4T, y 3TC

A partir de 72 semanas, esta combinación de cuatro fármacos ocasionó una incidencia de reducción de la carga viral a indetectable del 82% (límite de detección de 400 copias/mL) en una evaluación. Los resultados están entre los mejores documentados para personas ingenuas al tratamiento, con reducciones de carga viral casi equivalentes para aquellos con niveles basales menores y mayores de 100.000 copias/mL. Cien personas ingenuas al tratamiento (el 4% mujeres, el 35% no blanco) tomaron el fármaco experimental PI ABT-378 en dosis de 200-400 mg junto con 100-200 mg de ritonavir, dos veces al día. A partir de las primeras 48 semanas, la dosis de ritonavir fue 100 mg, mientras que la dosis de ABT-378 fue 400 mg. La misma pastilla contiene el doble régimen de IP, ABT-378.

El promedio basal de carga viral del ARN del VIH era de 4,9 logo copias/mL, y el promedio CD4 de 301-421 linfocitos/mm3. El promedio de incremento CD4 fue de alrededor de 275 linfocitos/mm3. Los efectos adversos, de moderados a graves, incluyeron diarrea (21%), náuseas (15%), debilidad (7%), dolor de cabeza (7%), y vómitos (5%). Los efectos adversos en los resultados de laboratorio severos o potencialmente mortales incluyeron elevaciones del colesterol (14%), de los triglicéridos (12%), y de las enzimas hepáticas (8%). Más de la mitad de aquellos con enzimas hepáticas elevadas padecían hepatitis B o C crónica. De interés particular es que tan solo el 1% suspendió el tratamiento como consecuencia de los efectos secundarios farmacológicos.

Estudio de combinación (Personas con historial de tratamiento)

ABT-378 más ritonavir, nevirapina, y dos INTI

Entre 70 personas que siguieron manifestando cargas virales detectables a pesar de su primer régimen de tratamiento, el 70% experimentó reducción a carga viral indetectable durante una evaluación de este régimen de cinco fármacos. El número CD4 incrementó en 125 linfocitos/mm3. El estudio incluyó a un 10% de mujeres y un 34% no blancos, los cuales tomaron 400 mg del IP experimental, ABT-378, y 100-200 mg de ritonavir, dos veces al día.

Todos los participantes relataron experiencia previa con un IP más dos INTI. El estudio no permitió el empleo previo de un fármaco no INTI.

Interleucina-2 (IL-2, aldesleucina, Proleukin) más TARSA

Investigadores de Francia han empleado IL-2 en personas con el VIH avanzado que habían tomado TARSA y experimentaron cargas virales indetectables, pero no aumentos significativos del número CD4. Los resultados de 50 semanas de tratamiento en 70 participantes fueron alentadores. A partir de la semana 24, la sección que tomaba IL-2 más TARSA demostró un incremento CD4 significativo de 65 linfocitos/mm3, comparado con tan solo un incremento de 18 linfocitos/mm3 en la sección de TARSA sin IL-2. El Dr. Katlama, investigador principal, afirmó que un porcentaje significativo de los nuevos linfocitos CD4 era ingenuo, o capaz de reaccionar a nuevos antígenos u infecciones.

El estudio empleó la dosis de 4,5 millones de unidades internacionales (MUI) autoinyectadas dos veces al día durante cinco días cada seis semanas. El curso fue repetido cuatro veces hasta la semana 24. A partir de entonces, todos los participantes recibieron 9 MUI de IL-2 durante cinco días cada ocho semanas. A partir de 24 semanas, ambas secciones experimentaron incrementos CD4 que continuaron en la semana 50. Los investigadores calcularon que el tiempo necesario para lograr un número CD4 de 250 linfocitos/mm3 sin el tratamiento adjunto con IL-2 era de tres años; con IL-2, fue de seis meses. Los participantes experimentaron incrementos transitorios en su carga viral que posteriormente se redujo al nivel basal en su mayor parte. Los eventos adversos durante los cinco días de tratamiento con IL-2 fueron los habituales, con incidencias muy elevadas de síntomas gripales.

Cambios en el tratamiento

Varios estudios evaluaron los efectos del cambio de un régimen TARSA con IP a un régimen TARSA sin IP sobre la redistribución adiposa y las anormalidades metabólicas. Por lo general, los resultados fueron mixtos, con algunas incidencias potenciales de mejoría en algunos estudios. Es necesario realizar mayor seguimiento para llegar a conclusiones definitivas.

El Dr. Andrew Carr, del Hospital St. Vincent en Sydney, presentó los resultados de un estudio hecho al azar de 80 personas cuyos regímenes IP fueron cambiados. Todos los participantes tenían un significativo historial de tratamiento anti-VIH, carga viral del VIH indetectable (límite de detección: 400 copias/mL), y redistribución adiposa. No se cambiaron los INTI; se suspendieron los IP y se añadieron los cuatro fármacos siguientes: abacavir, nevirapina, adefovir dipivoxila e hidroxiurea (Hydrea). (Adefovir es un inhibidor experimental nucleótido de la transcriptasa inversa.) Los resultados después de 24 semanas fueron los siguientes: las cargas virales permanecieron indetectables, los niveles elevados de colesterol y triglicéridos mejoraron rápidamente, hubo una reducción gradual en la acumulación adiposa abdominal ("panza") y cierta reducción en la necesidad de emplear el tratamiento diabético (nivel elevado de azúcar en la sangre). Sin embargo, la resistencia a la insulina (afección prediabética) no cambió de manera significativa. La pérdida de grasa en la cara y las piernas y brazos tampoco mejoró y en algunos casos empeoró. Los investigadores creen que esto podría ser un efecto producido por los fármacos anti-VIH nuevos o por los fármacos del régimen original que se conservan. Tanto hidroxiurea como adefovir están asociados con síntomas gastrointestinales que pueden contribuir a la pérdida de peso.