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Este artículo fue publicado en la primavera
de 2000 en el Boletín de Tratamientos Experimentales Contra
el SIDA, por la Fundación anti-SIDA de San Francisco.
Primavera 2000 Contenido
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Inhibidores de Acceso: Una
Nueva Clase de Fármacos en la 7a CROI
por Leslie Hanna
Traducción y adaptación de Christopher Gortner
Los inhibidores de acceso fueron el enfoque de varias
presentaciones durante la 7a Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades
Oportunistas (CROI), donde diversos equipos de investigación presentaron
datos clínicos y preclínicos de los candidatos.
La necesidad
de nuevos antiretrovirales
Los fármacos antiretrovirales son actualmente la defensa estándar
contra la enfermedad VIH, a pesar de sus efectos secundarios ya documentados
y de los que surgen con el paso del tiempo, y a pesar de los persistentes
debates sobre su empleo óptimo, que incluyen cuándo iniciarlos,
cuáles usar, y cuándo cambiarlos.
Las 16 formulaciones antiretrovirales actualmente aprobadas por la FDA
forman parte de tres clases: análogos nucleósidos, análogos
no nucleósidos, e inhibidores de proteasa. Los fármacos
aprobados hasta la fecha atacan a las enzimas del VIH 1 transcriptasa
inversa (los nucleósidos y no nucleósidos) y a la proteasa;
la meta del tratamiento antiretroviral actual es impedir el funcionamiento
de estas dos enzimas en el punto del ciclo de reproducción viral
en que son necesarias, retrasando o deteniendo así el ciclo replicativo.
Durante el proceso de infección celular, el VIH se acopla a una
célula huésped, como el linfocito CD4, y a través
de una compleja serie de interacciones, penetra en ella. Al estar dentro
de la célula, el genoma ARN del VIH es transcrito (proceso temprano
en la síntesis de proteína en el cual la información
genética es "convertida" para emplearse como modelo para
la producción de nuevas proteínas) en ADN por la transcriptasa
inversa (TI). El producto genético de este paso es entonces transcrito
a más ARN, lo cual se traduce en proteínas, algunas de las
cuales tienen que ser recortadas en esta etapa por la enzima proteasa
para poder activarse. En otras palabras, todos los antiretrovirales actuales
sólo funcionan contra la replicación del VIH intracelular,
después de que el virus ha infectado una célula.
La teoría del tratamiento anti-VIH es que el empleo de una combinación
de fármacos que ataque en diferentes etapas del ciclo de reproducción
viral o que ataque diferentes aspectos del mismo ciclo resultará
en una inhibición más eficaz del proceso viral y la replicación.
Hoy en día, particularmente a medida que cada vez más personas
desarrollan resistencia a los antiretrovirales de las tres clases disponibles,
es urgente la necesidad de desarrollar nuevos fármacos que combatan
al VIH de maneras novedosas, incluyendo nuevas clases de fármacos
que funcionen contra diferentes etapas del proceso patogénico.
El desarrollo de nuevos medicamentos anti-VIH es un objetivo fundamental
del campo de investigación tanto público (con fondos del
gobierno) como privado (la industria farmacéutica).
Compuestos novedosos
Los inhibidores de acceso pertenecen a una nueva clase de fármacos
antiretrovirales y atacan un nuevo paso en el ciclo de vida del VIH. En
concreto, son compuestos que interrumpen las funciones de reproducción
del VIH-1 que actualmente no son atacadas por los demás antiretrovirales
aprobados: de interés particular es su blanco de fusión
y acceso celular. Como parte de una amplia gama de fármacos bajo
investigación, los inhibidores del acceso incluyen inhibidores
de fusión (el enfoque de este artículo) y dos clases menos
desarrolladas, denominadas inhibidores del acoplamiento e inhibidores
del correceptor. Solo los inhibidores de fusión han avanzado a
estudios clínicos; los otros todavía se encuentran bajo
estudios preclínicos (ensayos de laboratorio).
Todos los fármacos que forman parte de la clase de inhibidores
de acceso funcionan al prevenir la capacidad del VIH para penetrar eficazmente
en una célula huésped e infectarla. Los inhibidores de fusión
funcionan atacando al virus en sí; algunos de los candidatos menos
desarrollados funcionan a través de la célula huésped,
que constituye el blanco del VIH.
El VIH y la fusión celular: Historia
El motivo que justifica el desarrollo de estos fármacos procede
en parte de los estudios radiológicos, cistológicos y estructurales,
que permiten una mejor comprensión de las interacciones entre el
VIH y las células huéspedes (humanas). Las células
están diseñadas para resistir infecciones de virus y otros
microbios; los pasos que permiten la infección eficaz de una célula
por parte de un virus son complejos y muchos. Para que la infección
celular sea eficaz se requiere que el VIH se acople y se fusione con los
receptores celulares, lo cual va seguido del acceso al interior de la
célula.
El acoplamiento y la fusión precisan de interacciones entre las
glicoproteínas del VIH (gp)120 y 141, los receptores celulares
CD4, y los receptores secundarios de la célula huésped,
a menudo llamados receptores quimoquinos; los dos correceptores principales
son CCR5 (R5) y CXCR4 (R4). Los linfocitos CD4 segregan CCR5 y CXCR4;
los monocitos y macrofágos, ambos blancos frecuentes del VIH, generalmente
segregan CXCR5 pero no CCR5. En el proceso inicial de acoplamiento, la
gp120 del VIH se fusiona con el receptor CD4, induciendo cambios en la
gp120 que ocasionan su fusión con el receptor quimoquino, bien
sea CCR5 o CXCR4.
La investigación sobre los procesos de fusión y acceso
ha permitido la identificación de una cantidad de nuevos blancos
potenciales para los antiretrovirales, incluyendo el acoplamiento con
el CD4 celular, la fusión con el receptor quimoquino, y la fusión
mediada por gp120. Incluso se han desarrollado fármacos candidatos,
incluyendo el CD4 soluble, inhibidores de fusión, y antagonistas
del receptor quimoquino. La teoría que subyace al CD4 soluble es
que podría inhibir el acoplamiento viral con los receptores CD4
de células huéspedes al bloquear una interacción
específica de gp120-CD4 entre virus y célula.
Aunque este método funcionó bien durante ensayos que emplearon
cepas de laboratorio del VIH, no demostró la misma eficacia al
ser empleado contra cepas VIH clínicas in vivo, cuando resultó
obvio que se necesitarían concentraciones extremadamente elevadas
del compuesto para poder inhibir el acceso viral a las células
y la replicación subsiguiente.
Los inhibidores de fusión T-20 y T-1249
Hasta la fecha, los inhibidores de fusión son el único
tipo de inhibidor de acceso que ha avanzando a estudios humanos. Trimeris,
una compañía biofarmacéutica localizada en Durham,
NC, tiene dos inhibidores de fusión actualmente en desarrollo.
(El pasado julio, Roche se unió con Trimeris para desarrollar y
comercializar los compuestos). Ambos candidatos han inhibido con eficacia
la fusión del VIH con células huéspedes y han avanzado
al estudio humano. Además, la FDA les otorgó la categoría
de "rápido desarrollo" como tratamientos potenciales
de la enfermedad VIH.
Desde su inicio, el primer candidato, T-20, ha demostrado actividad anti-VIH
alentadora. T-20 es un péptido sintético de 36 aminoácidos
que se acopla con la proteína gp41 del VIH. En estudios completados
hasta la fecha, T-20 ha inhibido de forma constante tanto el virus de
tipo salvaje (el fenotipo normal típico de un virus u otro organismo
antes de que desarrolle mutación) como el virus resistente a los
demás antiretrovirales aprobados. En ensayos de laboratorio, T-20
parece ser sinérgico (aumento de los efectos de las partes componentes
al combinarse) con otros compuestos anti-VIH.
T-20 se autoadministra por inyección subcutánea (debajo
de la piel) dos veces al día en dosis de 50 mg. Se ha reportado
que el fármaco es bien tolerado; los efectos adversos observados
incluyen irritación en el punto de la inyección, dolor de
cabeza, náuseas, fiebre, debilidad, diarrea y mareo. Hasta ahora,
se han completado dos estudios clínicos (TRI-100 y TRI-300) y se
está implementado un estudio en fase III, que inscribirá
participantes este año.
El pasado mes de septiembre, el Doctor Jay Lalezari, de la Investigación
Clínica Quest de San Francisco, presentó datos de 16 semanas
durante la 29ª Conferencia Intercientífica sobre Compuestos
Antimicrobiales y Quimioterapia, o ICCAC, sobre la eficacia de T-20 en
un grupo de personas con un amplio historial de tratamiento antiretroviral
que añadió el fármaco a su régimen múltiple
de salvamento.
Estos 55 participantes habían empleado un promedio de 11 fármacos
anti-VIH anteriormente y el 93% había tomado fármacos pertenecientes
a las tres clases aprobadas. Al inicio del estudio, los participantes
mostraban un promedio de carga viral de 4,9 logo copias/mL y un promedio
CD4 de 70 linfocitos/mm3; el 93% mostró resistencia al menos a
un inhibidor de proteasa, y el 87% resistencia a los INNTR o INTR. En
este estudio, se emplearon 50 mg de T-20 inyectado subcutáneamente
dos veces al día, en combinación con regímenes antiretrovirales
seleccionados después de comprobar la resistencia individual a
través de pruebas genotípicas. Después de 16 semanas,
el 36% experimentó una carga viral indetectable (menos de 400 copias/mL);
el 60% experimentó una reducción de 1 logo copias/mL en
la carga viral o carga viral indetectable.
Por lo general, T-20 fue bien tolerado; el efecto secundario más
común fue una reacción cutánea en el punto de la
inyección. El 7% experimentó graves efectos secundarios
pero ningún participante dejó el estudio por ello. De acuerdo
con los investigadores, la reacción de los participantes fue comparable
a la reacción observada en personas con un amplio historial de
tratamiento que toman regímenes "mega-TARSA."
Durante la 7a CROI, el Doctor Samuel Hopkins, de Trimeris, presentó
datos de seguimiento de 32 semanas sobre T-20-205. Setenta y una personas,
todas participantes en estudios de 2-4 semanas de monotratamiento con
T-20, se sometieron a pruebas genotípicas, iniciaron nuevos regímenes
TARSA y reiniciaron T-20. Todos los participantes tenían un amplio
historial de tratamiento anti-VIH; el 93% mostraba resistencia al menos
a un inhibidor de proteasa, y el 87% mostraba resistencia a fármacos
inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTRI) o inhibidores
no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTRI). Cuarenta y
seis personas fueron evaluadas a las 32 semanas. De acuerdo con Hopkins,
T-20 resultó seguro y eficaz para la mayoría de las personas
en todas las dosis empleadas.
Datos de estudios cumulativos de T-20 proveen evidencia clínica
que apoya la estrategia que subyace a los inhibidores de fusión
(bloquear la fusión de membrana y el acceso viral). Actualmente,
se está diseñando un protocolo para un estudio en fase III,
que abrirá el período de inscripción a mediados de
este año. Trimeris también está desarrollando una
nueva formulación de T-20 con una concentración que duplica
a la original y quizás requiera menos inyecciones. Además,
la nueva formulación parece ocasionar menos irritación localizada.
El 14 de marzo de este año, Trimeris y Hoffman-La Roche anunciaron
el inicio de un estudio clínico en fase II (T20-208) sobre dos
formulaciones novedosas alternativas; un total de 60 personas recibirán
inyecciones diarias subcutáneas de las nuevas formulaciones, además
de su régimen antiretroviral oral.
Actualmente, un estudio (patrocinado por el Instituto Nacional de Alergias
y Enfermedades Infecciosas (NIAD)) en fase I/II que analiza el aumento
de la dosis de T-20 en niños de 3-12 años, está inscribiendo
participantes. Un estudio en fase II con adultos, patrocinado por Trimeris,
sobre tres dosis de T-20 en combinación con abacavir (Ziagen),
amprenavir (Agenerase), ritonavir (Norvir) y efavirenz (Sustiva) también
está inscribiendo participantes en distintos centros; para mayor
información, incluyendo los criterios de elegibilidad y los centros,
llame a Trimeris al 919-419-6050 o ACTIS al 1-800-TRIALS-A en los EE.UU.
El segundo inhibidor de fusión de Trimeris, T-1249, es semejante
a T-20, un péptido sintético de 39 aminoácidos que
se acopla a gp41, aunque en una zona distinta al lugar de acoplamiento
de T-20. Ensayos de laboratorio sugieren que T-1249 es un potente inhibidor
de la fusión celular tanto en cepas de laboratorio como en cepas
clínicas. Además, el compuesto parece ser activo contra
el VIH resistente a AZT (Retrovir), a saquinavir (Fortovase) y a T-20.
T-1249 probablemente ejerce cierta actividad contra el VIH-2, además
del VIH-1. Igual que T-20, T-1249 se administra por inyección subcutánea
o intravenosa. Comparado con T-20, T-1249 tiene el doble de semivida (el
tiempo requerido para que la cantidad original del fármaco se reduzca
a la mitad). Actualmente se están inscribiendo participantes con
una carga viral mayor de 5.000 copias/mL para un estudio en fase I/II
que comparará la inyección de una vez al día con
inyecciones dos veces al día en cinco dosis diferentes.
Durante la 39a ICAAC en San Francisco el pasado otoño, la compañía
Progenics Pharmaceuticals presentó los resultados de un estudio
en fase I de su inhibidor de fusión, PRO 542. PRO 542 se acopla
al gp120 del VIH. Quince participantes recibieron una sola inyección
del fármaco en cuatro dosificaciones. De acuerdo con los investigadores,
la inyección fue bien tolerada y ejerció una actividad viral
significativa. Progenis tiene planes de implementar un estudio en fase
II.
Antagonistas del receptor quimoquino
También se están desarrollando medicamentos diseñados
para evitar el acoplamiento del VIH a los receptores quimoquinos de células
huéspedes, cruciales para el acceso a la célula y la infección.
CCR5 y CXCR4, dos correceptores importantes empleados por el VIH, son
los blancos de los compuestos experimentales. En la infección primaria
y temprana por el VIH, el virus parece preferir al receptor CCR5 como
modo de penetrar en las células. Con el paso del tiempo y la progresión
del mal, se produce un cambio. El virus se torna más virulento
y resulta capaz de utilizar ambos correceptores para su proceso de reproducción.
Por esta razón, un obstáculo en el desarrollo de los inhibidores
CCR5 es la presencia de vías alternativas para el acceso viral.
Los virus "R5" pueden evolucionar para generar especificidad
receptora y penetrar en las células a través de otros receptores
quimoquinos, en particular a través de CXCR4. Aunque la preocupación
es por ahora hipotética, los investigadores ya están buscando
maneras de prevenir que sus inhibidores CCR5 ocasionen un cambio de especificidad
en el virus del receptor CCR5 al CXCR4. Los estudios de las fases I/II
deberán proveer mayor información.
Otro desafío que enfrenta la industria farmacéutica está
relacionada con el hecho que hay quimoquinas orgánicas o ligandos
(moléculas que se acoplan a los correceptores del VIH) que ayudan
a bloquear la infección por el VIH por sí mismas, al acoplarse
con los receptores. Los ligandos orgánicos para CCR5 incluyen las
quimoquinas RANTES, MIP-1alfa, y MIP-1beta. Una derivación de RANTES,
llamado COP-RANTES, también ha demostrado capacidad inhibidora
contra el VIH in vitro (pero resultó inactivo en un estudio
clínico pequeño). La industria afronta el desafío
de diseñar fármacos eficaces que no inhiban los ligandos
orgánicos, ya que éstos juegan un papel en las defensas
naturales del cuerpo contra el VIH y quizás sean precisos para
llevar a cabo otras funciones fisiológicas esenciales.
Conclusión
A pesar de todo, estos nuevos compuestos ofrecen opciones potenciales
de tratamiento para personas que carecen de opciones o han agotado las
opciones actuales. Aunque por supuesto se requieren más datos incluso
sobre los candidatos avanzados acerca de su potencia y seguridad a largo
plazo, e información sobre efectos secundarios y resistencia, los
avances hechos por ahora son alentadores. Un desafío mayor podría
ser el gasto de fabricar estos péptidos, gastos que seguramente
se verán reflejados en el precio cuando se comercialicen.
Otro obstáculo potencial es su vía de administración,
ya que varios de los candidatos son moléculas que requieren inyección.
Algunos investigadores creen que la identificación de estas moléculas
potencialmente beneficiosas puede proveer claves para el desarrollo de
moléculas más pequeñas y mejor controladas que puedan
desarrollarse en forma de medicamentos orales. Por el momento, existe
consenso de que el principio que apoya el desarrollo de estos compuestos
tiene una base sólida.
Leslie Hanna es editora de BETA en inglés.
Christopher Gortner es editor de las publicaciones de tratamiento en español
de la Fundación del SIDA de San Francisco.
Revisado el 26 de mayo 2000
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