Este artículo fue publicado en febrero de 1999 en el Boletín de Tratamientos Experimentales Contra el SIDA, por la Fundación anti-SIDA de San Francisco.

Febrero 1999 Contenido

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Notas de Investigación Informes de conferencias recientes

por Harvey Bartnof, MD
Adaptación y traducción de Christopher Gortner

Este artículo presenta informes de tres conferencias recientes: la 38^a Conferencia Intercientífica de Compuestos Antimicrobiales y Quimioterapia (ICAAC), llevado a cabo del 24 al 28 de septiembre, 1998, en San Diego, California; la 4^a Conferencia Internacional sobre el Tratamiento Farmacológico de la Enfermedad VIH (ICDTHI), celebrada del 8 a 12 de noviembre de 1998 en Glasgow, Escocia; y la 36^a Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA), que tuvo lugar del 12 al 15 de noviembre, 1998, en la cuidad de Denver, Colorado.

El 1 de diciembre de 1998, basándose en la información más reciente, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE.UU. (DHSS) presentó la actualización de sus Pautas para el Empleo de los Fármacos Antirretrovirales en Personas y Adolescentes VIH Positivos. Algunos de los cambios en las pautas reflejan la adición del recientemente aprobado análogo nucleósido efavirenz (Sustiva). El comité de Consulta Clínica para el Tratamiento Anti-VIH actualizó las pautas. El documento completo está disponible a través del Servicio de Información del VIH/SIDA en www. hivatis.org/trtgdlns.html.

Los cambios en las pautas son los siguientes:

1. La meta del tratamiento anti-VIH es reducir la carga viral a un nivel de 50 copias/mL, empleando las pruebas más sensibles. Las pruebas de carga viral del VIH de tercera generación tienen un límite de detección de 20-50 copias. La determinación de la carga viral debe realizarse en las primeras dos semanas y hasta las primeras ocho semanas siguientes al inicio del tratamiento anti-VIH para poder comprobar la eficacia de dicho tratamiento.
2. El tratamiento de combinación triple con efavirenz más dos análogos nucleósidos está ahora incluido como una opción preferida para el tratamiento inicial. El empleo de efavirenz en este régimen ha demostrado ventajas equivalentes (o mejores) incluso a las 48 semanas, comparado con el uso de un inhibidor de proteasa más dos análogos nucleósidos. Estas ventajas incluyen supresión de la carga viral a menos de 50 copias/mL e incrementos del número de CD4. La combinación doble de efavirenz más indinavir (Crixivan) es reconocida como igual de potente que la combinación triple de un inhibidor de proteasa más dos análogos nucleósidos. A pesar de que no existen comparaciones directas entre los tres inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR), el comité reconoce que efavirenz es el preferido en este momento.
3. Como recomendación de tratamiento alternativo, se han añadido las combinaciones con nevirapina (Viramune) o delavirdina (Rescriptor) más dos análogos nucléosidos. El comité enfatiza que estas combinaciones probablemente tienen menos probabilidades de proveer supresión viral sostenida y que no hay suficientes datos para incluirlos en la lista de opciones preferidas.
4. Se ha añadido la advertencia de evitar el empleo de efavirenz durante el embarazo. Puesto que se ha documentando una incidencia del 15% en cuanto a defectos natales en los fetos de monas tratadas con una concentración de efavirenz equivalente a la dosis recomendada para los humanos, no se recomienda el uso de efavirenz por parte de las mujeres embarazadas.
5. Se ha actualizado la información acerca de efectos adversos relacionados con los fármacos para reflejar la información ya provista en el envase de tales fármacos, incluyendo información que fue descubierta después de llevar el fármaco al mercado.

* Para los análogos nucléosidos, se ha documentado acidosis láctica (disminución del pH sanguíneo) con la , heptamegalia (agrandamiento del hígado) y esteatosis hepática (grasa en el hígado). Aunque son poco comunes, estos efectos adversos pueden resultar mortales.

* Para los inhibidores de proteasa, se han recibido informes sobre hipoglucemia (concentración elevada del azúcar sanguíneo) y diabetes, redistribución de grasa con o sin anormalidades lípidas (de grasa), y hemorragias incrementadas en los hemofílicos. El comité reconoce que estos efectos adversos se identificaron a través de informes de casos individuales y otros datos no controlados; y que sus incidencias y conexión con los inhibidores de proteasa no han sido establecidas definitivamente. El comité enfatiza que hacen falta estudios clínicos controlados y/o basados en poblaciones para poder evaluar estos efectos adversos.

* Las personas que tomen efavirenz pueden tener un resultado positivo falso en la prueba de detección del consumo de marihuana.

6. Se ha ampliado la información sobre las pruebas de resistencia farmacéutica.

* El comité reconoce que las pruebas genotípicas (estructura genética) y fenotípicas (crecimiento actual) pueden resultar útiles a la hora de tomar decisiones sobre el inicio del tratamiento y de cambiar regímenes insuficientes. Sin embargo, el comité enfatiza que no se ha comprobado el valor verdadero de tales pruebas; y que cada prueba y los laboratorios correspondientes requieren estándares y validaciones.

* La detección de resistencia viral a un fármaco sugiere que ese fármaco y los demás fármacos correspondientes de resistencia opuesta probablemente no resultarán exitosos para suprimir la replicación del VIH.

* La falta de detección de resistencia viral no necesariamente indica que un fármaco sea capaz de suprimir la replicación viral, particularmente si se ha empleado anteriormente ese fármaco o un fármaco correspondiente. Esto sucede porque las cepas virales resistentes pueden esconderse en las reservas corporales. Bajo la influencia de una nueva combinación de fármacos, tales cepas pueden convertirse en dominantes, ocasionando replicación y el fracaso del régimen.

* Cuando se experimenta un rebrote de carga viral, la información más útil para seleccionar de un régimen alternativo es un historial detallado de todos los fármacos empleados anteriormente. El método más seguro para lidiar con un rebrote todavía parece ser el cambio total de régimen si es posible, a pesar de los resultados de las pruebas de resistencia.

* Para obtener un resultado apropiado con la prueba genotípica, la carga viral debe ser de un mínimo de 1.000 copias/mL al tiempo de administrar la prueba.

* Una experta interpretación clínica es necesaria para poder interpretar los resultados de la prueba y ponerlos en perspectiva.

7. En cuanto al tratamiento durante la infección primaria por el VIH, el comité ha eliminado la posibilidad de reevaluar el tratamiento a partir de un año. Se ha eliminado esta recomendación debido al reconocimiento que pueden producirse rebrotes de carga viral cuando se suspende el tratamiento anti-VIH, incluso después de dos o tres años de tratamiento.

U.S. Department of Health and Human Services. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-infected Adults and Adolescents. December 1, 1998.

IL-2 más TARSA ayuda a eliminar el VIH subyacente

• Estudios han combinado TARSA más varias citoquinas, incluyendo la interleuquina 2 (IL-2); un estudio empleó TARSA de cinco fármacos más dos citoquinas.
• Después del empleo de TARSA más IL-2, los cúltivos sanguíneos del VIH resultaron negativos, pero el DNA del VIH continuó detectándose.
• El empleo de solo dos a cuatro fármacos antirretrovirales probablemente no será lo suficientemente potente para erradicar el VIH.
• La erradicación del VIH probablemente requiera el empleo del TARSA más un modulador inmunológico o una vacuna terapéutica.
• El tratamiento con IL-2 está asociado con una incidencia del 10% de hipotirodismo.

Una de las desventajas del tratamiento antirretroviral sumamente activo (TARSA) es el descubrimiento de que, a pesar del tratamiento, queda una cantidad pequeña pero persistente de linfocitos latentemente infectados por el VIH. Incluso dos a tres años de incrementos CD4 y reducciones de la carga viral inducidas por el TARSA no erradican esta fuente de enfermedad. Al suspender TARSA en algunas personas, la fuente de linfocitos infectados puede reactivarse fácilmente y producir carga viral.

Ahora, Anthony Fauci, del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAD), ha declarado que el empleo de TARSA más IL-2 parece "eliminar" una porción significativa de la fuente latente infectada de linfocitos en la sangre de un pequeño grupo de personas. IL-2 es una citoquina, un mensajero químico que facilita la comunicación entre las células del sistema inmunológico. Estos resultados apoyan la teoría de que el tratamiento antirretroviral de combinación en sí no es capaz de curar la enfermedad VIH; probablemente, hace falta también un tipo de tratamiento modulador inmunológico o una vacuna terapéutica. Las adiciones terapéuticas potenciales incluyen IL-2, gamma interferón, la vacuna Remune, y los anticuerpos OKT3. Este informe subraya la constatación de que el empleo de dos a cuatro fármacos antirretrovirales simplemente detiene la reproducción viral, pero no elimina el virus.

Fauci presentó los resultados de un estudio de 26 personas VIH positivas. Doce tomaron el TARSA que incluía un inhibidor de proteasa y catorce tomaron TARSA más IL-2 por vía intravenosa o subcutánea (por inyección debajo de la piel). Se administró IL-2 en su dosificación estándar, diariamente por cinco días cada dos meses. Las dosis diarias fueron de 3-18 millones de unidades. A partir de un promedio de 39 meses de tratamiento con IL-2 y 21 meses con TARSA, los investigadores tomaron muestras de sangre de los 26 participantes. Todos manifestaron cargas virales plasmáticas indetectables (límite de detección de 50 copias/mL). Además, no se detectó la replicación del VIH en los cultivos de 10 –20 millones de linfocitos CD4 latentes aislados de la sangre periférica de seis de las 14 personas en la sección de TARSA más IL-2. Tampoco se detectó replicación viral en los cultivos de 330 millones de linfocitos aislados de 3 personas. En contraste, sí se detectó la replicación del VIH en los cultivos de 10-20 millones de linfocitos latentes aislados de las 12 personas en la sección de TARSA sin IL-2.

En una persona que tomó TARSA más IL-2, la biopsia reveló ausencia de replicación viral en sus nódulos linfáticos. Fauci declaró más adelante que además de la persona de la biopsia, los linfocitos latentes de los demás participantes resultaron positivos al DNA del VIH. Es posible que este DNA proviral (integrado en el cromosoma humano) sea incapaz de reproducirse, ya que los cultivos fueron negativos.

En la conferencia de Glasgow, el Dr. Alain Lafeuillade y sus colegas del Hospital General de Toulón en Francia presentaron un segundo informe sobre la eliminación de linfocitos latentemente infectados. En este estudio, diez personas sin antecedentes de tratamiento antirretroviral tomaron un régimen de cinco fármacos anti-VIH más dos citoquinas por un promedio de nueve meses. El régimen incluyó saquinavir (600 mg), ritonavir (400 mg), ddI (200 mg), AZT (300 mg) y 3TC (150 mg), con dosificaciones de dos veces por día. Las dos citoquinas empleadas fueron IL-2 y gamma interferón, administradas entre los meses tres y doce. Tres cursos de IL-2 fueron auto-administrados por vía subcutánea, dosificando 15 millones de unidades por cinco días cada ocho semanas. Se administraron dos cursos de gamma interferón (100 microgramos tres veces por semana), con una duración de dos semanas para cada curso.

Los resultados demostraron una reducción significativa en el RNA del VIH plasmático, desde el nivel basal de más de cuatro logo copias/mL a indetectable (límite de 20 copias/mL) a partir de solo tres meses de tratamiento. El RNA del VIH en los nódulos linfáticos se redujo de 5,2 logos a 2,2 logo copias por millón de linfocitos blancos linfáticos a partir de los seis a doce meses. A partir de un año, el DNA proviral del VIH se redujo en un logo. Merece destacarse que aunque su reducción fue significativa, el DNA proviral en los linfocitos y el RNA en los nódulos linfáticos todavía resultaron detectables a pesar de un año de tratamiento con este régimen de siete fármacos.

En un informe separado de los NIAD, el tratamiento intravenoso con IL-2 resultó estar asociado con una incidencia del 10% de hipotiroidismo (producción disminuida de la hormona tiroidea). Algunas de las personas en los estudios de NIAD requirieron suplementos de dicha hormona. El curso estándar de IL-2 fue de un año. Un grupo que tomó IL-2 más TARSA fue comparado con un grupo de control que tomó el tratamiento antirretroviral sin IL-2. Al comparar los dos grupos, no se detectaron diferencias significativas en los niveles de otras hormonas, incluyendo la testosterona y la hormona estimulante de folículos. IL-2 ocasiona varios otros efectos secundarios, usualmente reversibles, incluyendo síntomas gripales como fiebre y debilidad además de salpullido, depresión, y elevaciones de las enzimas hepáticas.

Otros estudios de TARSA más IL-2 no sólo han demostrado que el régimen puede ocasionar mayor incremento de los linfocitos CD4 que TARSA en sí mismo, sino que también puede reducir la carga viral con menos eventos clínicos secundarios. Los estudios descritos siguen en pie y varios estudios de largo plazo están inscribiendo participantes actualmente, los cuales recibirán varias combinaciones de TARSA más IL-2 y/o la vacuna Remune.

Zanussi, S. and others. Safety and efficacy of HAART + IL-2 vs HAART alone. 38th ICAAC. Abstract I-184.

COMPLICACIONES Y EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS INHIBIDORES DE PROTEASA

TARSA aumenta la incidencia de culebrilla

• Mejoras inmunológicas debidas a TARSA incrementan temporalmente la incidencia de culebrilla
• El 50% de los participantes de un estudio desarrollaron culebrilla en las cuatro semanas siguientes al inicio de TARSA

El TARSA ha sido asociado con varias afecciones agudas relacionadas con la reacción de restablecimiento inmunológico que ocurre en las primeras semanas o meses después del inicio del tratamiento. Ahora, dos grupos de investigación han informado sobre otra afección relacionada: la culebrilla (herpes zóster). La culebrilla se caracteriza por un salpullido doloroso de ampollas y es causada por la reactivación del virus de la varicela zóster.

El primer informe procede del Hospital St. George’s en Londres. Los investigadores descubrieron que la incidencia de culebrilla entre sus pacientes VIH positivos incrementó en cinco veces a partir del inicio de TARSA. El promedio del tiempo transcurrido en cuanto al desarrollo del mal fue de 16 semanas a partir del inicio de TARSA o del cambio a dicho régimen. Además, los investigadores señalaron que el 50% de sus pacientes desarrollaron la culebrilla en las cuatro semanas siguientes al inicio o cambio a TARSA. En el informe no se documentó la incidencia previa de culebrilla en esta población, ni tampoco el número de personas que estaban tomando medicamentos antiherpéticos profilácticos.

El segundo informe es de la Unidad VIH del Hospital Clínico de San Carlos en Madrid. Los autores presentaron información sobre trece personas que experimentaron una reactivación de la infección por herpes zóster a partir de un promedio de tres meses y medio del tratamiento con TARSA (el estudio previo no indicó si los casos fueron brotes iniciales o reactivaciones de infecciones latentes). Las incidencias específicas no fueron calculadas, pero los investigadores concluyeron que "la reactivación del herpes zóster podría ser consecuencia del restablecimiento inmunológico."

Puesto que ambos informes describen casos de herpes zóster que se desarrollaron durante periodos de tiempo casi idénticos, podría resultar beneficioso para las personas que toman TARSA iniciar el tratamiento antiherpético profiláctico en el periodo que va del primer mes a los cuatro meses siguientes al inicio del tratamiento antirretroviral potente. El tratamiento profiláctico contra el herpes incluye aciclovir (Zovirax) o famciclovir (Famvir).

Lau, R. and others. Herpes zoster infection in HIV-seropositive patients associated with highly-active antiretroviral treatment. 4th ICDTHI. Abstract P282.

TARSA puede incrementar la incidencia de verrugas

Investigadores de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) han documentado un incremento en la incidencia de verrugas entre sus pacientes VIH positivos. Deborah Greenspan, BDS, y sus colegas determinaron las incidencias de varias afecciones orales relacionadas con el VIH que se manifestaron antes y después del inicio de TARSA. Las participantes del Estudio Interagencia sobre las Mujeres y el VIH (en inglés: WIHS) participaron en este estudio. La única afección que aumentó después del inicio de TARSA fueron las verrugas orales. Greenspan dice que también ha observado un incremento parecido de las verrugas en hombres con el VIH/SIDA, aunque no se han obtenido determinaciones de incidencia específicas. Las incidencias para muchas otras afecciones orales se han reducido, incluyendo la candidiasis oral y la leucoplaquia pilosa.

El Doctor Toby Maurer, del Departamento de Dermatología del Hospital General de San Francisco, también ha presentado informes sobre una incidencia parecida. Maurer declaró que la incidencia de verrugas cutáneas ha incrementando significativamente desde la disponibilidad amplia de TARSA. Anotó que las verrugas generalmente no son un problema importante cuando el número de CD4 incrementa a más de 400. Maurer también añadió que las incidencias de reacciones alérgicas a los antibióticos y de folículitis eosinofílica (inflamación de los folículos) también han incrementado desde la llegada de TARSA. Sin embargo, Maurer indicó que las incidencias de otras afecciones cutáneas, como el sarcoma de Kaposi y el molusco contagioso, se han reducido.

Se han documentando informes de casos individuales en otros hospitales y clínicas que indican que la incidencia de verrugas está incrementando entre la población VIH positiva que toma TARSA. No se conoce el mecanismo exacto de este problema, aunque está probablemente asociado con una mejoría en la reacción inmunológica y posiblemente relacionado con alteraciones en las concentraciones de citoquinas. Otra hipótesis es que a medida que las personas VIH positivas viven por más tiempo debido a TARSA, la incidencia de verrugas va aumentando.

Maurer, T. HIV dermatology in these changing times. Comprehensive Review of HIV Management, University of California at San Francisco. December 10-12, 1998.

Se reducen niveles elevados de lípidos sanguíneos mediante el tratamiento con gemfibrozola y/o atorvastatina

• 600 mg dos veces al día de gemfibrozola (Lopid) y/o 10 –40 mg diarios de atorvastatina (Lipitor) reducen significativamente las concentraciones sanguíneas de los triglicéridos y el colesterol

Un efecto secundario asociado con el tratamiento con inhibidores de proteasa es la elevación de las concentraciones sanguíneas de los lípidos, incluyendo los triglicéridos y el colesterol. La elevación de los triglicéridos aumenta el riesgo de sufrir pancreatitis (inflamación del páncreas, un órgano digestivo), afección poco común en las personas que toman un inhibidor de proteasa. La elevación en la concentración de la lipoproteína de baja densidad (LBD) o el colesterol "dañino" incrementa el riesgo de desarrollar enfermedades cardiacas y angina. Se han documentado casos de personas que sufrieron un ataque cardiaco mientras estaban tomando TARSA. Las elevaciones en las concentraciones de lípidos son tratadas con frecuencia por los médicos, pero anteriormente no existían informes sobre la eficacia de tales tratamientos, que se consideraban experimentales.

Ahora, el Doctor R.G. Hewitt y sus colegas de la Universidad del Estado de Nueva York en Búfalo han informado sobre las ventajas de tratar las concentraciones elevadas de triglicéridos con gemfibrozola. Los médicos trataron a ocho hombres VIH positivos que estaban tomando uno de los cuatro inhibidores de proteasa actualmente disponibles. Antes del inicio del tratamiento con gemfibrozola, las concentraciones de triglicéridos incrementaron desde un promedio basal de 298 miligramos por decilitro (mg/dL) a un promedio muy elevado de 1.803 mg/dL; estos aumentos ocurrieron en 14 -394 días del tratamiento con un inhibidor de proteasa. A partir de un promedio de tres meses de tratamiento con gemfibrozola, el promedio menor de triglicéridos fue de 300 mg/dL, lo que representa una reducción significativa del 83%. Cuando se suspendió el tratamiento, la concentración empezó a aumentar de nuevo. No se documentaron cambios significativos en la concentración sanguínea de colesterol.

Se publicó un segundo informe sobre este asunto en la edición del 26 de septiembre de 1998 de la revista médica The Lancet. El Doctor Keith Henry y sus colegas escribieron un artículo sobre el empleo de gemfibrozola y, cuando resultó necesario, de atorvastatina. De acuerdo con el estudio, entre los 133 pacientes de la clínica VIH que estaban tomando los inhibidores de proteasa, 44 manifestaron concentraciones elevadas de lípidos. No se habían establecido las concentraciones de lípidos de las personas antes de iniciar el tratamiento con el inhibidor de proteasa, así que no se pudo determinar sí el cambio lípido estaba asociado con TARSA en algunas personas. Las incidencias de concentraciones elevadas de lípidos asociados con los inhibidores de proteasa fueron las siguientes: el 66% para saquinavir, el 32% para indinavir, y el 39% para nelfinavir.

Se documentaron los antecedentes médicos para los factores de riesgo cardiovasculares, incluyendo el consumo de tabaco, la presión arterial elevada, la diabetes, antecedentes familiares de riesgo, la dieta y el ejercicio. Todos los pacientes recibieron asesoría acerca de las ventajas de hacer ejercicio regular y controlar la grasa en la dieta. Algunos con concentraciones elevadas de lípidos reaccionaron bien a estas medidas. Sin embargo, a 25 pacientes se les recetó gemfibrozola y a 29 atorvastatina. Entre estas 54 personas, 19 tomaron finalmente ambos fármacos, debido a una reacción inicial mediocre. A partir de un promedio de seis meses, los 19 experimentaron un promedio de reducción del 30% en el colesterol y un promedio de reducción de 60% en los triglicéridos. A pesar de esto, las concentraciones de lípidos permanecieron anormalmente elevadas, aunque no tan elevadas como antes de iniciar el tratamiento de reducción de lípidos.

En las personas VIH negativas, gemfibrozola incrementa la concentración de colesterol de alta densidad (CAD) o colesterol "beneficioso" y reduce los triglicéridos. Las afecciones que generalmente obstaculizan el tratamiento con este fármaco incluyen las anormalidades renales y hepáticas y la enfermedad del bazo. Los efectos secundarios de gemfibrozola incluyen retorcijones abdominales, gases intestinales, náuseas, mareo, fatiga, dolor muscular, y salpullido. El fármaco también puede ocasionar anormalidades en los resultados de laboratorio, como por ejemplo anormalidades en las pruebas de la función hepática y toxicidad linfocítica.

Atorvastatina es uno de los potentes fármacos "estatinas" que se utilizan para tratar las concentraciones elevadas de lípidos sanguíneos. En las personas VIH negativas, el fármaco es capaz de reducir las concentraciones elevadas de colesterol total, de CBD, y de triglicéridos; también puede incrementar el colesterol CAD. Atrovastatina puede ocasionar toxicidad hepática y muscular, y no debe ser empleado en pacientes con enfermedad hepática crónica o en mujeres que están embarazadas o amamantando. Los efectos secundarios incluyen retorcijones abdominales, diarrea, dolores musculares y debilidad.

Hewitt, R.G. and others. Gemfibrozil effectively lowers protease inhibitor-associated hypertriglyceridemia in HIV-1 + patients. 38th ICAAC. Abstract I-88.

COMBINACIONES DE FÁRMACOS

Efavirenz (Sustiva)

Efavirenz/AZT/3TC demuestra ventajas continuas

• La combinación triple con efavirenz continúa produciendo ventajas clínicas a las 48 semanas
• Efavirenz incrementa la concentración del colesterol CAD y el colesterol total

El estudio que resaltó el empleo de la combinación triple con efavirenz como tratamiento de primera línea fue presentado durante la 38^a ICAAC y la 4^a Reunión ICDTHI.

Este estudio se dividió en tres secciones, de indicación abierta, e incluyó a 450 participantes (el 14% mujeres; el 40% minorías raciales/étnicas); ningún participante tenía antecedentes del empleo de inhibidores de proteasa, 3TC o los INNTIs. A partir de las 48 semanas, aquéllos en la sección del tratamiento triple (efavirenz/AZT/3TC) experimentaron mejorías continuas, con un 64% que mostró una carga viral indetectable (límite de detección de 50 copias/mL). Las ventajas fueron casi equivalentes para aquellos con cargas virales basales elevadas (que superaban las 100.000 copias/mL) y aquellos con cargas virales basales más bajas. En comparación, el 43% de quienes estuvieron en la sección de efavirenz/indiniavir y el 44% de los que participaron en la sección de indinavir/AZT/3TC experimentaron reducciones de carga viral a indetectable. Las diferencias entre la sección del tratamiento triple con efavirenz y las otras dos secciones fueron estadísticamente significativas. Los números de CD4 para las tres secciones aumentaron continuamente a 170-180 linfocitos/ mm³.

Los efectos secundarios fueron parecidos a los que se observaron durante las primeras 24 semanas (salpullido, insomnio, fatiga, dificultades de concentración, y dolor de cabeza). Las incidencias de suspensión del tratamiento resultaron parecidas en las dos secciones de efavirenz, comparándolas con el 41% en la sección de indinavir. Las incidencias de suspensión en las secciones de efavirenz se debieron en su mayoría a eventos adversos que incluyeron salpullido, efectos secundarios cerebrales, síntomas gastrointestinales, o toxicidad linfocítica. La mayor parte de las suspensiones en la sección de indinavir se debió al desarrollo de cálculos renales o náusea.

Un efecto secundario inesperado que ocurrió en las secciones de efavirenz fue un aumento del 10-20% del colesterol total y los triglicéridos. Los participantes en la sección de indinavir/efavirenz manifestaron un mayor incremento de colesterol total que aquellos en las otras dos secciones. Los de la sección efavirenz/AZT/3TC – la cual no incluyó un inhibidor de proteasa – tuvieron el mismo incremento de colesterol total que los de la sección con indinavir. Los aumentos en el colesterol total se estabilizaron a partir de cuatro a ocho semanas. Anteriormente, casi todos los informes sobre incrementos lípidos estaban asociados con el empleo de inhibidores de proteasa. Es interesante señalar que la concentración de colesterol CAD – el "beneficioso"- aumentó en un 15% en ambas secciones de efavirenz. Este aumento positivo no se observó en la sección de indinavir/AZT/3TC. La concentración de CAD siguió en aumento a las 24 semanas.

Los autores concluyeron que el análisis provisional de 48 semanas demuestra que efavirenz/AZT/3TC continúa aportando mejores reducciones virales que efavirenz/indinavir o indinavir/AZT/3TC. Los aumentos del número CD4 fueron equivalentes en todas las secciones. Aunque los perfiles de efectos secundarios son diferentes, las incidencias de suspensión debido a estos efectos fueron más comunes en la sección de indinavir/AZT/3TC. Los cambios lípidos son significativos. El estudio continúa desarrollándose.

Staszewski, S. and others. A phase III, multicenter, randomized, open-label study to compare the antiretroviral activity and tolerability of efavirenz (EFV) + indinavir (IDV), versus EFV + zidovudine (ZDV) + lamivudine (3TC), versus IDV + ZDV + 3TC at 36 weeks [Study DMP 266-006]. 4th ICDTHI. Abstract OP5.1

Los regímenes de efavirenz son eficaces para personas con cargas virales elevadas

• Los regímenes con efavirenz son eficaces incluso para las personas con una carga viral basal muy elevada (mayor de 100.000 copias/mL)
• Se documentó una tendencia a incidencias menores de reducción a nivel indetectable cuando la carga viral basal está elevada

Manion, D.J. and others. Efficacy of efavirenz-containing regimens in patients with baseline plasma HIV RNA viral loads exceeding 100,000 copies/mL. 36th IDSA. Abstract 447Sa.

Interacciones farmacéuticas con efavirenz

• Se requieren más estudios sobre la combinación de efavirenz más amprenavir; esta combinación no debe ser empleada por ahora.
• Al combinar efavirenz con indinavir, la dosis de indinavir debe ser 1.000 mg cada ocho horas, sin cambiar la dosis de efavirenz.
• Al combinar efavirenz con la formulación de cápsula blanda de saquinavir (Fortovase), se debe añadir un segundo inhibidor de proteasa; no se debe usar efavirenz con saquinavir como único inhibidor de proteasa. La concentración de saquinavir se redujo en un 50-62% al añadir efavirenz.
• No se requieren ajustes de dosis cuando se combina efavirenz con cualquiera de los siguientes fármacos: nelfinavir, ritonavir, AZT, 3TC, azitromicina (Zithromax), fluconazola (Diflucan), rifampina, famotidina (Pepcid), Mylanta DS.
• No se recomienda la combinación de efavirenz con claritromicina (Biaxin); la concentración de claritromicina se redujo en un 26-39%.
• Al combinar efavirenz y rifabutina, la dosis de rifabutina debe incrementarse en al menos el 50%; no se requiere un ajuste de dosis para efavirenz.
• Al combinar efavirenz con estradiol etinol (una hormona anticonceptiva), no se requiere un ajuste de dosis; sin embargo, la concentración de la hormona se incrementa en un tercio.

Fiske, W.D. and others. Summary of pharmacokinetic drug interaction studies with efavirenz. 36th IDSA. Abstract 460.

Abacavir (Ziagen)

Reducción en la reacción de hipersensibilidad a abacavir

La reacción de hipersensibilidad (alérgica) a abacavir puede resultar mortal si el fármaco se vuelve a tomar después de haber sido suspendido. La mayoría de los pacientes que toman abacavir actualmente lo están tomando como parte de un régimen de salvamento; por esta razón tienden a tener menos opciones de tratamiento. Ahora, los médicos del Hospital Chelsea y Westminster in Londres han informado sobre dos pacientes masculinos que lograron continuar tomando abacavir incluso después de experimentar una reacción hipersensible; alcanzaron esta meta a través del empleo de medicamentos que bloquearon la reacción. Los pacientes nunca dejaron de tomar abacavir y siguen bien.

El primer hombre desarrolló fiebre, vómitos, debilidad, e incrementos de enzimas hepáticas 14 días después de iniciar un régimen de combinación con abacavir. Una biopsia cutánea diagnosticó una reacción farmacéutica alérgica. El hombre fue hospitalizado y tratado con 40 mg diarios de prednisolona (un bloqueador inmunológico corticoesteroide), 10 mg dos veces al día de cetirizina (Zyrtec, un antihistamínico) y fluidos orales. Sus síntomas desaparecieron y su concentración de enzimas hepáticas empezó a reducirse.

El segundo hombre desarrolló fiebre, salpullido, y debilidad a los siete días de iniciar su régimen con abacavir. Después de ser hospitalizado, fue tratado con 20 mg diarios de prednisolona, 10 mg diarios de cetirizina, y fluidos orales. Dos días después, sus síntomas de hipersensibilidad desaparecieron.

Ambos pacientes pudieron seguir tomando abacavir mientras también estaban tomando el tratamiento con corticoesteroides y antihistamínicos. Es importante señalar que los corticoesteroides pueden ser peligrosos en sí ya que pueden bloquear la capacidad del sistema inmunológico para luchar contra infecciones potencialmente mortales. El tratamiento de corticoesteroides también puede ejercer un papel desconocido en la mitigación de las ventajas inmunológicas producidas por TARSA. Los medicamentos también pueden ocasionar efectos secundarios si se utilizan durante un largo periodo de tiempo. Sin embargo, el tratamiento sí permitió continuar el tratamiento antirretroviral con abacavir.

Sullivan, A.K. and others. Abacavir hypersensitivity reaction: continuing therapy with corticosteroid and antihistamine cover. 4th ICDTHI. Abstract P158.

Amprenavir (Agenerase)

Debido al desarrollo de cepas resistentes del VIH, el desarrollo de insuficiencia clínica de uno de los cuatro inhibidores de proteasa aprobados por el FDA usualmente confiere resistencia a los demás. Amprenavir, un inhibidor de proteasa experimental, ha demostrado in vitro que confiere un perfil de resistencia diferente a los de otros fármacos de su misma clase. Durante la conferencia en Glasgow se presentó la primera evidencia del empleo exitoso de un régimen con dos inhibidores de proteasa después de la insuficiencia de un régimen de amprenavir.

El primer informe procede del estudio ACTG 373, el cual incluyó a 55 participantes cuyos regímenes de amprenavir/AZT/3TC o de monotratamiento con amprenavir resultaron insuficientes. El promedio de carga viral al momento de la insuficiencia fue de 24.242 copias/mL. Los participantes tomaron entonces un régimen de cuatro fármacos de tres clases diferentes – indinavir/nevirapine/d4T/3TC. A partir de las ocho primeras semanas, más del 70% mostró una reducción de carga viral a nivel indetectable. A partir de las 24 semanas, el promedio de incremento CD4 fue de 89 linfocitos/mm³. Cuatro de los participantes dejaron de tomar el régimen debido al rebrote virológico, y tres pidieron suspender su tratamiento. Los investigadores reportaron que la combinación fue bien tolerada. El estudio continúa en marcha.

El segundo informe fue el de Bruselas. Después de experimentar un rebrote de la carga viral mientras estaban tomando un régimen de amprenavir/AZT/3TC, seis pacientes cambiaron a ritonavir (400-600 mg dos veces al día), saquinavir (400 mg dos veces al día), d4T y ddI. A partir de los seis primeros meses, cinco de los seis participantes mostraron una carga viral indetectable (límite de 500 copias/mL); el promedio de incremento CD4 fue de 245 linfocitos/mm³. El sexto paciente suspendió su tratamiento debido al desarrollo de neuropatía (parestesia).

Si estos resultados son duplicados en estudios con un mayor número de participantes, amprenavir podría ser considerado único entre los inhibidores de proteasa actualmente disponibles. Esto es probablemente debido a que la primera mutación de resistencia ocurre en el codón 50, lo que difiere de las mutaciones ocasionadas por los demás inhibidores de proteasa.

Sin embargo, la primera evidencia del valor de amprenavir en dirección contraria no es tan alentadora. La pregunta de si un régimen de salvamento con amprenavir resulta eficaz después de la insuficiencia de un régimen inicial con un inhibidor de proteasa fue examinada por el equipo de investigación CAN 2007. Un total de 99 personas participaron en el estudio, cada uno con un mínimo de 20 semanas previas de tratamiento con un inhibidor de proteasa que resultó insuficiente, determinado por una carga viral detectable (límite de 400 copias/mL). En el momento de la insuficiencia, el promedio viral era de cinco logo copias/mL. Los participantes tomaron entonces un régimen de salvamento de abacavir/amprenavir/efavirenz. Se presentaron resultados provisionales a las 16 semanas. Entre el 7% y el 53% mostró cargas virales indetectables. Aquellos con cargas virales basales más bajas (menos de 400 copias/mL) y los participantes que nunca habían tomado un INNTI también experimentaron mejores resultados. Los números de CD4 incrementaron en 0-64 linfocitos/mm³. El salpullido resultó común, afectando al 38% de quienes tenían cargas virales menores de 400 copias/mL, y al 57% de aquellos con cargas virales más elevadas. Otro protocolo de salvamento (ACTG 398) empleará los tres fármacos mencionados más otro inhibidor de proteasa y adefovir dipivoxila.

Christopher Gortner es el editor de BETA en español y Noticias Positivas.

Revisado el 22 de febrero 1999