Este artículo fue publicado en febrero de 1999 en el Boletín de Tratamientos Experimentales Contra el SIDA, por la Fundación anti-SIDA de San Francisco.

Febrero 1999 Contenido

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Amprenavir: Un nuevo inhibidor de proteasa se acerca a la aprobación

por Liz Highleyman
Adaptación y traducción de Christopher Gortner

Amprenavir (nombre de marca Agenerase) es un inhibidor de proteasa de segunda generación descubierto por la compañía Vertex Pharmaceuticals y actualmente bajo elaboración clínica por Glaxo Wellcome. Durante la etapa temprana de su desarrollo, el fármaco se denominó 141W94 y VX-478. Actualmente, amprenavir espera la aprobación de regulación en los EE.UU. y Europa, pero está disponible en los EE.UU. a través de un programa de acceso ampliado.

Amprenavir requiere dos dosis diarias, con o sin comida. La dosificación óptima para la mayoría de las personas parece ser de 1.200 mg diarios, repartidos en ocho cápsulas (cuatro por dosis) de 150 mg; la dosis debe ajustarse en aquellos con un peso corporal menor de 50 kilogramos. Se ha elaborado una formulación líquida infantil.

El fármaco ha demostrado resultados alentadores durante los estudios clínicos humanos, y parece ser un inhibidor potente de la replicación del VIH. Los datos iniciales indican que amprenavir es capaz de penetrar la barrera cerebrosanguínea y el sistema nervioso central (cerebro y columna vertebral), lo cual sugiere que el fármaco puede resultar beneficioso para las personas que padecen trastornos cognitivos relacionados con la enfermedad VIH (demencia).

Resultados de conferencias recientes

Se han evaluado amprenavir en estudios clínicos fase I y II, los cuales han incluido a más de 1.500 adultos y niños. Los investigadores han evaluado amprenavir en combinación con varios otros fármacos.

Durante la 38^a Conferencia Intercientífica sobre Compuestos Antimicrobiales y Quimioterapia (ICAAC), llevado a cabo en San Diego en septiembre de 1998, y durante el 40 Congreso Internacional sobre el Tratamiento Farmacéutico de la Enfermedad VIH, celebrado en noviembre de 1998 en Glasgow, el Doctor Jeffrey Goodgame y sus colegas presentaron datos de Protocolo 3001, un estudio multicentro internacional de amprenavir/AZT/ 3TC. Se seleccionaron 232 participantes sin antecedente del uso de antirretrovirales para el estudio, y 221 de estos recibieron el tratamiento. Un análisis demostró que, a las 16 semanas, el 88% de los participantes (65 de 74) que tomaron la combinación triple experimentaron reducciones en sus cargas virales a nivel indetectable (límite de detección de 400 copias/mL), en comparación con el 19% de aquellos que tomaron sólo AZT/3TC. En un análisis más conservador, el 67% (56 de 83) del grupo de la combinación triple experimentaron cargas virales indetectables (límite de detección de 400 copias/mL), comparado con el 10% (16 de 93) del grupo de AZT/3TC.

Durante la ICAAC de 1998, el Doctor John Bilello y sus colegas presentaron datos que demostraron que existe una sinergia entre amprenavir y el nuevo análogo nucleósido, abacavir. La sinergia es un efecto mayor que el efecto aditivo que se espera con el empleo de dos ó más fármacos juntos. Los investigadores analizaron varias combinaciones de inhibidores de proteasa y análogos nucleósidos en el laboratorio para determinar su potencia relativa, y descubrieron que amprenavir parece ser más potente cuando se utiliza con abacavir en lugar de con otros nucleósidos análogos. La combinación también resultó alentadora durante los estudios clínicos. En un estudio presentado por el Doctor Pierre-Alexander Bart y sus colegas durante la 12^a Conferencia Mundial en Ginebra (junio 1998), ocho de nueve participantes que tomaron la combinación de amprenavir/abacavir experimentaron reducciones en su carga viral a nivel indetectable (límite de detección de 50 copias/mL) a partir de las 48 semanas de tratamiento.

Efectos secundarios e interacciones farmacéuticas

En general, amprenavir parece ser bien tolerado. Los efectos secundarios más comunes son náusea, vómito, diarrea, gases, fatiga, dolor de cabeza, salpullido, y sensaciones de hormigueo alrededor de la boca (parestesia circunmoral).

Unas de las mayores preocupaciones de los inhibidores de proteasa es el incremento en el nivel de grasa sanguínea y la redistribución de grasa corporal observadas en muchas personas que toman los fármacos. Durante el estudio de Goodgame, los participantes que tomaron amprenavir no manifestaron una incidencia significativamente mayor de elevaciones de colesterol y/o triglicéridos que aquellos que tomaron AZT/3TC. Por ahora, tampoco se han documentado casos de obesidad central ("panza de proteasa") o grasa dorsocervical ("joroba de búfalo"); sin embargo, tampoco se documentaron casos de estas afecciones durante los estudios tempranos de los inhibidores de proteasa actualmente aprobados.

Al igual que los inhibidores de proteasa aprobados, amprenavir se metaboliza mediante la enzima CYP450, un componente del sistema hepático CP450. Por esta razón, el fármaco interacciona con otros medicamentos, incluyendo los fármacos anti-tuberculinos rifampina y rifabutina, ciertos medicamentos del corazón y antihistamínicos, antibióticos de la familia eritromicina (macroloides), y metadona. El perfil farmacocinético del fármaco sugiere que también podría interaccionar con los antidepresivos tricíclicos, que se utilizan para aliviar los síntomas de la neuropatía periférica.

Resistencia y resistencia opuesta

Los investigadores se han enfocado en el desarrollo de nuevos inhibidores de proteasa que ejercen menos resistencia opuesta con fármacos existentes de la misma clase, para que las personas que no hayan obtenido beneficios con otros inhibidores de proteasa, o que hayan desarrollado resistencia a los mismos, tengan otra opción de tratamiento con proteasa. Algunos de los datos preliminares sugieren que amprenavir ejerce menos resistencia opuesta que los inhibidores de proteasa aprobados, debido a un perfil de mutación resistente única, pero otros estudios no han confirmado estos datos. De acuerdo con los representates de Vertex, la resistencia a amprenavir parece producirse a través de mutaciones en las posiciones 40 y 50 del gen gag. También parece que indinavir y saquinavir resultan más eficaces que nelfinavir o ritonavir en personas con cepas del VIH resistentes a amprenavir.

En cuanto a los resultados del estudio ACTG 373, presentados en Glasgow, el 70 - 80% de 55 personas que tomaron un régimen de 4 fármacos (indinavir/nevirapina/d4T/3TC) después de tomar un régimen con amprenavir mostraron reducciones en su carga viral a niveles menores de 500 copias/mL a partir de las 8 - 44 semanas, lo que sugiere que el empleo de amprenavir no invalida el uso subsiguiente de otros inhibidores de proteasa.

Otros resultados presentados en la misma reunión sugieren que el uso de amprenavir como parte del régimen de salvamento resulta menos alentador. El Doctor Joseph Epron y sus colegas presentaron datos iniciales de un estudio de 99 participantes que cambiaron a un régimen de amprenavir/abacavir/efavirenz después de no experimentar beneficios al recibir un régimen previo con inhibidores de proteasa. A partir de las 16 semanas, sólo el 15% experimentó una reducción de la carga viral por debajo del nivel de 400 copias/mL.

Estado actual: Acceso ampliado y aprobación

En septiembre de 1998, Glaxo Wellcome empezó a inscribir a personas en su programa de acceso ampliado para amprenavir. El programa contiene tres opciones. Los participantes pueden registrarse en un estudio clínico de indicación abierta diseñado para determinar los efectos del fármaco sobre el metabolismo adiposo en personas que ya están experimentando cambios en su composición de grasa corporal o niveles sanguíneos elevados de grasa relacionados con su régimen de proteasa actual, o registrarse en un estudio de indicación abierta diseñado para evaluar amprenavir en combinación con otros inhibidores de proteasa. Como tercera opción, el fármaco también está disponible por acceso ampliado a personas que no estén experimentando beneficios con su régimen antirretroviral actual o que no puedan tolerar los fármacos y requieran amprenavir para elaborar un régimen de tratamiento viable. Para inscribirse en una de las tres opciones, las personas tienen que haber recibido un tratamiento anterior con cualquier otro inhibidor de proteasa. Para inscribir a pacientes en el programa de acceso ampliado, los médicos deben llamar al 800-248-9757 (toda inscripción tiene que hacerse a través de un médico).

En octubre de 1998, Glaxo Wellcome presentó su solicitud para la aprobación de amprenavir a la Administración de los Fármacos y Alimentos (FDA); se presentó una solicitud parecida en la Comunidad Europea en noviembre. El FDA ya ha otorgado un estado de "aprobación rápida" a amprenavir, y se espera una decisión final para mediados de 1999.

Bart, P.A. Combination abacavir (1592)/amprenavir (141W94) therapy in HIV-1 infected and antiretroviral naive subjects with CD4+ counts >400 cells/m L and viral load >5000 copies/ml. 12th World AIDS Conference. Geneva, Switzerland, June 28-July 3, 1998. Abstract 286/12204.

Bilello, J.A. and others. Amprenavir (141W94) in combination with 1592U89 is highly synergistic in vitro. 38th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, September 24-27, 1998. Abstract I-21.

Eron, J. and others. Activity of combination abacavir/amprenavir/efavirenz therapy in HIV-1 infected subjects failing their current protease inhibitor containing regimen. 4th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection. Glasgow, Scotland, November 8-12, 1998. Abstract OP5.2.

Goodgame, J. and others. Amprenavir/3TC/ZDVis superior to 3TC/ZDV in HIV-1 infected antiretoroviral therapy-naive subjects. 4th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection. Glasgow, Scotland, November 8-12, 1998. Poster P76.

Murphy, R.L. Treatment with indinavir, nevirapine, stavudine, and 3TC following therapy with an amprenavir-containing regimen. 4th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection. Glasgow, Scotland, November 8-12, 1998. Abstract OP2.4.

Liz Highleyman es editora en funciones de BETA.

Revisado el 22 de febrero 1999