Este artículo fue publicado en febrero de 1998 en el Boletín de Tratamientos Experimentales Contra el SIDA, por la Fundación anti-SIDA de San Francisco.

Notas de Investigacion Febrero de 1998 Contenido

Febrero de 1998 Contenido

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Notas de Investigacion: Informes selectos de conferencias recientes -- Combinaciones que incluyen 2 inhibidores de proteasa

Nelfinavir más saquinavir resulta eficaz

Estudio I (estudio SPICE)

• Estudio de indicación abierta de 48 semanas con 157 personas (el 10%, mujeres)
• Los participantes tomaron 2 - 4 fármacos; el 54% no reportó uso anterior de fármacos anti-VIH
• La carga viral requerida para participar fue de 5.000 copias por ml o más
• El 54% de los participantes no tenían antecedentes de tratamiento anti-VIH (ingenuos); todos tomaron por lo menos 1 fármaco análogo nucleósido
• Se emplearon 4 regímenes: 750 mg de nelfinavir cada 8 horas + 800 mg de saquinavir (formulación de cápsula blanda) con o sin 2 análogos nucleósidos; 2 análogos nucleósidos + nelfinavir o saquinavir de cápsula blanda (el 11% de los participantes inscritos en el grupo que tomó análogos nucleósidos y que tenían uso previo del tratamiento anti-VIH tomaron 2 análogos nucleósidos nuevos)
• El promedio de los números CD4 al inicio del estudio fue de 370 linfocitos por mm³ y el promedio de carga viral fue de 4,8 logo copias por ml
• A las 16 semanas, en 133 personas, el promedio de aumento CD4 fue de 90 –110 linfocitos por mm³; el promedio de reducción de carga viral, determinada a través de una prueba con límite de detección de 400 copias, fue de 1,6 – 1,9 logo (1,9 logo en el grupo de 4 fármacos); el promedio de reducción por la prueba con límite de detección de 50 copias fue de 2,0 –2,6 logos (2,6 logos en el grupo de 4 fármacos)
• La carga viral resultó indetectable (límite de detección de 400 copias) en el 84% del grupo de 4 fármacos; en más del 90% de los participantes en este grupo sin antecedente del tratamiento anti-VIH; en el 76% de aquellos en el grupo de saquinavir + 2 análogos nucleósidos; en el 32% del grupo de nelfinavir + 2 análogos nucleósidos; y en el 28% del grupo de nelfinavir + saquinavir
• Los efectos secundarios reportados incluyeron diarrea (19- 46%), náusea (8-19%), dolor abdominal (2-8%), vómitos (2-8%), fatiga (0-6%), debilidad (0-8%), dolores musculares (2-8%)
• El 6 al 15% de cada grupo dejó de tomar el tratamiento o cambió a otro grupo
• El estudio continuará por otras 48 semanas
• Los autores concluyeron que la combinación de 4 fármacos que incluye nelfinavir más saquinavir de cápsula blanda demuestra una potente supresión inicial de la carga viral y que resulta razonablemente tolerado

Estudio 2 (Ottawa, Ontario)

• 14 participantes (el 7%, mujeres) en un estudio de indicación abierta que duró 12 meses
• Los participantes recibieron de 2 a 4 fármacos, y no tenían uso previo de un inhibidor de proteasa
• La dosis estándar de nelfinavir fue de 750 mg cada 8 horas + dosis reducida de 800 mg cada 8 horas de saquinavir cápsula blanda con o sin 1 ó 2 análogos nucleósidos (AZT o 3TC o d4T)
• Los criterios de admisión fueron tener un número CD4 de 25-500 linfocitos por mm³, y una carga viral mayor de 20.000 copias por ml. Los participantes no habían tomado ningún inhibidor de proteasa anteriormente, estaban tomando un régimen análogo nucleósido estable o habían pasado por un período de "abstinencia farmacológica"
• El promedio inicial de los números CD4 fue de 327 linfocitos por mm³; el promedio de las cargas virales de 39.917 copias por ml
• A partir de los 11 meses de tratamiento (en 10 participantes), la carga viral resultó indetectable (límite de detección de 500 copias por ml) en el 90%
• El promedio de carga viral decayó en 2,1 logo copias por ml
• El promedio CD4 aumentó en 175 linfocitos por mm³
• A partir de las 20 –35 semanas (en 12 participantes), no se detectó la mutación D30N común a nelfinavir, y las mutaciones L90M o G48V comunes a saquinavir fueron detectadas en 4 de 13 personas y fueron asociadas con un incremento en la carga viral
• Los efectos secundarios fueron leves e incluyeron diarrea en el 43% (el 83% de estas personas resultaron infectadas por parásitos intestinales), dolor de cabeza (el 21%), gases (el 14%), y acidez, dolor abdominal, debilidad y dolor en las piernas (el 7% para cada efecto)
• No se reportaron efectos secundarios severos relacionados con el tratamiento ni anormalidades significativas de laboratorio.

El uso del régimen con 4 fármacos 2 veces al día ocasiona una reducción de 100% a indetectable en la carga viral

• Todos los participantes carecían del uso previo de los fármacos inhibidores de proteasa o de 3TC; el 80% nunca había tomado ningún fármaco anti-retroviral
• 12 personas del Centro Aaron Diamond en Nueva York con la enfermedad VIH temprana a crónica; el promedio de duración de la enfermedad VIH fue de 90 días a 8 años
• El régimen consistió en 400 mg de ritonavir cada 12 horas (a partir de los 21 días, incremento de dosis a 500 mg por 7 días y después a 600 mg) + 400 mg de saquinavir cada 12 horas (a partir de los 42 días, la dosis incrementó a 600 mg cada 12 horas) + 300 mg de AZT cada 12 horas (sustituido posteriormente por d4T cada 12 horas en 3 participantes) + 150 mg de 3TC cada 12 horas. AZT y 3TC fueron añadidos al día 14 del estudio
• El promedio inicial de los números CD4 fue de 385 linfocitos por mm³ y el promedio de la carga viral de 5,3 logo copias por ml
• A partir de 48 semanas en 10 participantes, el promedio de incremento CD4 fue de 86 linfocitos por mm³
• A partir de 16 semanas, el promedio de reducción de la carga viral fue de 3,7 logo copias por ml
• A partir de 24 semanas, el 100% de los participantes (10 de 10) mostraron una carga viral indetectable (límite de detección de 50 copias); a partir de 48 semanas, el 100% (9 de 9) seguían manifestando cargas virales indetectables (límite de detección de 25 copias)
• A partir de 48 semanas, 7 de 10 resultaron negativos en sus cultivos para detectar el VIH en tejido linfático (glándula, amígdala o tejido intestinal) incluso al aislar linfocitos CD8 in vitro
• Dos participantes dejaron el estudio debido a incrementos en sus niveles de enzimas hepáticas (1 experimentó un incremento de grado 4 o potencialmente mortal; 1 de los 2 fue reemplazado en el estudio)
• Trastornos gastrointestinales incluyendo náusea y diarrea fueron comunes, y en un caso ocasionaron la suspensión del participante
• Dos participantes cambiaron de AZT a d4T debido a náusea
• Los autores concluyeron que este régimen de 4 fármacos que incluye 2 inhibidores de proteasa ocasionó reducciones significativas, persistentes y rápidas de la carga viral del VIH en el 100% de los participantes que pudieron tolerar los fármacos.

Talal A and others. Saquinavir in combination with AZT/3TC and ritonavir: a conventional BID regimen. ICAAC. Abstract I-208.

El uso del régimen de 4 fármacos en personas con la enfermedad VIH avanzada

• Cincuenta y ocho (58) personas participaron en un estudio de observación por 48 semanas; el 69% tenía antecedentes de uso de los inhibidores de proteasa y el 90% del uso de los análogos nucleósidos; todos padecían la enfermedad VIH avanzada
• El promedio inicial de los números CD4 fue de 175 linfocitos por mm³
• El régimen consistió en ritonavir + saquinavir + 3TC + AZT o d4T
• A partir de un promedio de evaluación de 25 semanas, el incremento CD4 máximo resultó de 141 linfocitos por mm³ ; la reducción máxima de la carga viral fue de 2,2 logo copias por ml
• La carga viral resultó indetectable en el 63%
• El tratamiento resultó insuficiente en el 41%, los cuales no experimentaron reducciones en sus cargas virales a indetectable
• Los participantes sin antecedentes de uso de los inhibidores de proteasa tuvieron más tendencia a reaccionar de manera positiva al tratamiento con 4 fármacos (el 55%) que los participantes con antecedentes (el 40%)
• Los efectos secundarios resultaron parecidos a aquellos ya reportados de los fármacos, incluyendo diarrea (el 36%), náusea (el 12%), y salpullido (el 2%)
• El 10% dejó de tomar el régimen debido al desarrollo de un efecto secundario severo

Ritonavir más saquinavir más 2 análogos nucleósidos en personas con antecedente del tratamiento antiretroviral

• Análisis retrospectivo de los mismos 58 participantes anteriores que tomaron 600 mg de ritonavir + 600 mg de saquinavir, cada 12 horas por 2 meses o más, además de sus análogos nucleósidos habituales
• El 38% tenía antecedentes de uso de los inhibidores de proteasa y la mayoría del uso de los análogos nucleósidos
• El promedio inicial de los números CD4 fue de 130 linfocitos por mm³; la carga viral de 4,8 logo copias por ml
• A partir de un promedio de 5,4 meses, el promedio del incremento CD4 resultó de 80 linfocitos por mm³
• El promedio de reducción de carga viral fue de 1,865 logo copias por ml
• La carga viral resultó indetectable (límite de detección: 500 copias) en el 49%
• Aquellos sin antecedentes de uso de los inhibidores de proteasa resultaron 4,5 veces más propensos a experimentar reducciones a indetectable en la carga viral que aquellos con antecedentes
• Efectos secundarios adversos incluyeron náusea, vómito y diarrea (el 41% para cada efecto) e insomnio y salpullido (el 3%)
• El 21% dejó de tomar el tratamiento, incluyendo el 3% debido a náusea, vómitos o diarrea, y el 3% debido a incrementos en su carga viral (3% fallecieron por causas no relacionadas con el tratamiento)
• Los autores concluyeron que ritonavir/saquinavir es eficaz para la supresión de la carga viral en personas que han sido tratadas previamente con fármacos análogos nucleósidos, aunque el uso previo de los inhibidores de proteasa reduce esta eficacia significativamente
• Es posible que los índices hubieran resultado mejores al cambiar 1 ó más de los análogos nucleósidos iniciales.

Rhone SA and others. The antiviral effect of ritonavir and saquinavir among HIV infected adults: preliminary results from a community-based study. ICAAC. Abstract I-207.

Cuando nelfinavir resulta insuficiente o deja de funcionar, ¿es más eficaz el empleo de ritonavir más saquinavir como parte de un régimen de 4 fármacos? ¿O debe usarse indinavir como parte de un régimen de 3 fármacos?

Estudio 1 (St.Paul, MN)

• Diecinueve (19) participantes procedentes de estudios 506 (11 personas), 511 (1 persona) y 525 (7 personas)
• El régimen consistió en 400 mg de ritonavir + 400 mg de saquinavir + 40 mg de d4T + 150 mg de 3TC, todos tomados cada 12 horas
• Se había empleado nelfinavir por un promedio de 30 a 41 semanas
• El promedio inicial de los números CD4 fue de 109 – 226 linfocitos por mm³ y el promedio de carga viral de 60.948 – 233.667 copias por ml
• Al inicio del estudio, 13 de 16 personas (el 81%) manifestaron la mutación D30N (asociada con la resistencia a nelfinavir), 2 de 16 (el 13%) la mutación L90M (resistencia a saquinavir), 7 de 11 (el 64%) la mutación M184V (resistencia a 3TC) y 8 de 11 (el 73%) manifestaban varias mutaciones asociadas con los análogos nucleósidos
• A la semana 16 en 7 participantes de los estudios 506 y 511, el promedio del incremento CD4 resultó de 80 linfocitos por mm³, y la reducción de carga viral en 1,4 logo copias por ml; la carga viral resultó indetectable (límite de detección: 500 copias) en 6 de los 7, aunque el nivel de carga viral incrementó a la semana 8; a partir de la semana 24, la carga viral resultó indetectable en 5 de los 7 (el 71%)
• A partir de las 16 semanas en 4 personas del Estudio 525, el promedio de reducción en la carga viral fue por 0,6 logo copias por ml y la carga viral resultó indetectable en el 43%

Estudio 2 (Ciudad de Nueva York)

• Estudio retrospectivo de indicación abierta de 12 participantes
• Se había tomado nelfinavir por 3 meses o más (promedio de 11 meses), pero resultó insuficiente
• Los participantes cambiaron a ritonavir + saquinavir + 1- 2 análogos nucleósidos o a indinavir + 2 análogos nucleósidos (AZT/3TC o d4T/ddI)
• El promedio inicial de los números CD4 en el momento del cambio de régimen fue de 289 linfocitos por mm³ y la carga viral de 4,5 logo copias por ml
• A partir de las 8 semanas, el promedio de reducción de la carga viral fue de 0,46 logo copias por ml (0,55 logos si se cambió al régimen ritonavir/saquinavir, 0,21 logos si se cambió a indinavir)
• La carga viral resultó indetectable en 3 de 12 personas (el 25%) (2 en el grupo indinavir y 1 en el grupo ritonavir/saquinavir)
• Se anotaron 3 reacciones diferentes en la carga viral a partir de las 8 semanas: reacción duradera (3 de 12), reacción transitoria (4 de 12) y ninguna reacción (5 de 12)
• Los autores concluyeron que en la mayoría de las personas sin uso previo de inhibidores de proteasa, pero que no están experimentado beneficios actuales con el tratamiento de combinación con nelfinavir, el cambio a una combinación nueva de 4 fármacos que incluya 1 ó 2 inhibidores de proteasa ocasiona una reducción menor de la esperada, o ninguna reducción, en la carga viral. Sin embargo, una minoría de personas sí experimentan la reducción a indetectable a corto plazo. Es posible que la determinación de correlaciones entre las resistencias farmacológicas puedan pronosticar aquellos que reaccionarán de manera positiva al cambio.

Ritonavir más saquinavir en personas que ya no experimentan beneficios con regímenes que contienen ritonavir o indinavir

• Estudio prospectivo de indicación abierta en Francia de 24 personas (el 25%, mujeres)
• La razón para cambiar el tratamiento fue la falta de supresión virológica (el 87%) o intolerancia al fármaco (el 12%)
• El uso anterior de los inhibidores de proteasa incluyó el uso de indinavir (el 75%) y ritonavir (el 25%) por un promedio de 7,3 meses; el promedio de duración del uso anterior de análogos nucleósidos era de 43 meses
• El régimen incluyó 400 - 600 mg de ritonavir 2 veces al día y 400 – 600 mg de saquinavir 2 veces al día
• El promedio inicial de los números CD4 fue de 35 linfocitos por mm³ y la carga viral de 5,06 logo copias por ml
• A partir de los primeros 4 meses, el promedio de incremento CD4 fue de 35 linfocitos por mm³ y el promedio de reducción de la carga viral de 0,45 logo copias por ml
• La carga viral resultó indetectable (límite de detección: 500 copias) en 2 de 19 (el 11%)
• Efectos adversos incluyeron trastornos gastrointestinales (el 13%) e incrementos del nivel de enzimas hepáticas (el 4%)
• Los autores concluyeron que existe una falta de eficacia de parte del régimen ritonavir + saquinavir cuando es empleado en personas que ya no experimentan beneficio o han resultado intolerantes a un régimen con ritonavir o indinavir. Estas personas por lo general pueden experimentar reducciones limitadas y transitorias en su carga viral y un aumento CD4 no significativo.

Batisse D and others. Efficacy and safety of ritonavir and saquinavir in combination in protease inhibitors-experienced patients. ICAAC. Abstract I-206.

Ritonavir más saquinavir más d4T es una combinación eficaz

• Estudio fase II de indicación abierta de unas 60 personas (el 5%, mujeres) procedentes de Suiza
• El régimen consistió en 400-600 mg de ritonavir cada 12 horas + 600 mg de saquinavir cada 12 horas + 30-40 mg de d4T cada 12 horas
• El criterio de inscripción en el estudio incluyó un número CD4 menor de 250 linfocitos por mm³, una carga viral igual o superior a 10.000 copias por ml (incrementado subsecuentemente a mayor de 25.000 copias por ml), ningún empleo o empleo estable del tratamiento análogo nucleósido por 2 meses o más y ningún uso previo de d4T o un inhibidor de proteasa
• El promedio inicial de los números CD4 era de 84 linfocitos por mm³ y la carga viral era de
• 5,2 logo copias por ml
• A partir de las 9 semanas en 49 personas, el promedio de incremento CD4 fue de 102 linfocitos por mm³ y el promedio de reducción de la carga viral de 2,5 logo copias por ml
• La carga viral resultó indetectable (límite de detección: 500 copias) en el 67% (33 de 49)
• Siete personas dejaron de tomar el régimen antes de la semana 9
• Efectos secundarios incluyeron fatiga (2), la infección por MCA (1), incrementos de las enzimas hepáticas (1); 1 persona dejó de tomar el régimen debido a una infección renal, y 2 personas dejaron el régimen voluntariamente
• *El nivel corporal de ritonavir resultó terapéutico en 15 de 16 personas cuyos niveles fueron determinados; las 15 experimentaron reducciones significativas de la carga viral e incrementos CD4.

ABT-378 más ritonavir

• El empleo de ABT-378 (un inhibidor de proteasa experimental elaborado por los Laboratorios Abbott) en combinación con ritonavir es la combinación doble inhibidor de proteasa más potente conocida hasta la fecha
• ABT-378 es 10 veces más potente que ritonavir in vitro
• Una sola dosis de 400 mg de ABT-378 + 50 mg de ritonavir ocasiona a las 12 horas de tomar la dosis una concentración corporal 32 veces mayor que el IC50 (concentración que inhibe el 50% del VIH)
• La co-administración de dosis es bien tolerada y no ocasiona severos efectos secundarios
• La concentración en la sangre de ABT-378 no se ve afectada por la comida
• ABT-378 ocasiona niveles de resistencia bajos contra indinavir o saquinavir

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Revisado el 20 de febrero 1998