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Este artículo fue publicado en enero de 1997 en el Boletín de Tratamientos Experimentales Contra el SIDA, por la Fundación anti-SIDA de San Francisco. |
El complejo de la demencia del SIDAPor Mark Bowers El VIH infecta la mayoría de los sistemas corporales. Un miembro de la familia de retroviruses que ocasiona una variedad de enfermedades inmuno y neurológicas, se ha podido aislar VIH dentro del cerebro incluso 2 días después de la infección inicial. Se calcula que hasta un tercio de los adultos, y la mitad de los niños con el SIDA desarrollarán una forma de demencia, usualmente conocida como complejo de demencia del SIDA (CDS), pero también como demencia asociada con el VIH 1 o como complejo cognitivo motor asociado con el VIH. Todavía no se sabe exactamente cómo el VIH infecta el cerebro, pero la disponibilidad de nuevos métodos que determinan la cantidad del VIH en el liquído cefalorraquíodeo (LCR - el cual baña la espina dorsal y el cerebro) podría ayudar a pronosticar el riesgo de desarrollar el CDS y apoyar los esfuerzos científicos actuales para tratar y prevenir esta afección tan devastadora. Además, la disponibilidad de 2 nuevas clases de fármacos, los inhibidores de proteasa y los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI), también aumenta las opciones potenciales de prevenir y tratar el CDS. Los avances recientes en la investigación sobre cómo el VIH ocasiona la enfermedad cerebral abren la puerta al desarrollo de tratamientos únicos, incluyendo nuevos fármacos antiinflammatorios, antioxidantes, reguladores de citoquinas, y bloqueadores de la calcificación. Se ha reportado que, entre quienes toman combinaciones potentes de fármacos
antiretrovirales, las reducciones de la carga viral, determinadas a través
de las pruebas PCR y bDNA, ocasionan reducciones en la incidencia de nuevas
enfermedades oportunistas (EO), y en el número total de hospitalizaciones
relacionadas con el SIDA. ¿Es imposible concluir si se observarán reducciones
o aumentos parecidos en la cantidad de personas que desarrollen la demencia,
dado que las personas VIH positivas vivirán más tiempo? ¿Es el cerebro
un área del cuerpo donde el VIH persiste, incluso después de que una reducción
del nivel viral al niveles indetectables en otras partes del cuerpo? ¿Qué
se puede hacer para prevenir y tratar el CDS, y qué queda por hacer? Clasificación del complejo de demencia del SIDA Etapa O: Normal Síntomas de la demenciaLa demencia es un término empleado por los neurólogos para describir un síndrome clínico que incluye pérdida de memoria, pérdida de concentración, y pérdidas de otras capacidades intelectuales resultantes de la progresión patogénica cerebral. La demencia también puede consistir en síntomas motores, como debilidad muscular y falta de coordinación, y es probable que los amigos y familiares y seres queridos afectados noten cambios en el comportamiento de la persona afectada que incluyen apatía, cambios de personalidad, y pérdida del apetito sexual. El CDS se caracteriza frecuentemente por la depresión, pero este síntoma en sí no es suficiente para establecer un diagnóstico de CDS. Puesto que la depresión tiene un efecto profundo en la superviviencia, debe ser tratada, bien sea como parte del conjunto de síntomas del CDS o como síntoma aislado. El curso clínico del CDS es variable. Algunas personas experimentan sólo síntomas leves, mientras que otras experimentan la progresión rápida. En general, los primeros síntomas son difíciles de evaluar: la pérdida de memoria a corto plazo y la falta de concentración pueden ser atribuidas al estrés, al uso de fármacos y/o drogas, o la fatiga, aunque estos síntomas también pueden ser las primeras manifestaciones del CDS. Además, muchas de las EOs relacionadas con el SIDA, incluyendo la toxoplasmosis, menigitis criptococcal, la encefalitis del citomegalovirus (CMV) y la leucoencefaltopatía multifocal progresiva (LMP), ocasionan síntomas parecidos al CDS. La enfermedad VIH infantil del sistema nervioso central (SNC) se diferencia de la enfermedad adulta, ya que los niños VIH positivos con frecuencia no llegan a desarrollar un estado neurológico normal. Los efectos de la infección VIH del SNC se manifiestan rápidamente en los niños, mientras que en los adultos, el complejo de demencia del SIDA es principalmente una manifestación de la etapa avanzada de la enfermedad VIH, afectando con mayor frecuencia a las personas con menos de 200 linfocitos CD4 por mm3. A pesar de esto, pueden manifestarse síntomas tempranos de CDS durante cualquier etapa de la enfermedad VIH, y deben ser tratados en cuanto antes. Actualmente, hay varios tratamientos alentadores en desarrollo, y la posibilidad de invertir o suspender la progresión de la demencia se está convirtiendo en una meta alcanzable. DiagnosisEl diagnóstico del complejo de demencia del SIDA se basa en la eliminación de todas las otras causas comunes que pueden ocasionar los síntomas observados. Se alude al CDS como demencia subcortical porque afecta las estructuras subyacentes del cerebro, o la corteza. Las personas con el CDS pueden manifestar un incremento en el proceso metabólico de las áreas subcorticales del cerebro, conocidas como tálamo y ganglio basal. El ganglio basal apoya las actividades musculares, incluyendo la postura, el equilibrio, y las capacidades ambulatorias. Los neurólogos pueden determinar si hay o no evidencia directa e indirecta de demencia a través de una variedad de pruebas cognitivas y psicológicas. La punción lumbar, durante la cual se inserta una aguja en el fluido que rodea la columna vertebral, permite la extracción de una pequeña cantidad de fluido que es analizada para determinar si hay organismos patogénicos además del VIH, incluyendo Cryptococcus neoformans, Treponema pallidum (el organismo que causa la sífilis), CMV, el virus Epstein-Barr, el virus JC y Mycobacterium tuberculosis. El fluido extraído también puede proveer información sobre las concentraciones corporales del RNA y DNA del VIH. Actualmente, algunos investigadores quieren determinar si estos niveles cambian en reacción al tratamiento; y si estos cambios reflejan un efecto beneficioso contra el CDS. La punción lumbar es segura, y su efecto secundario principal es dolor de cabeza, común si el paciente no descansa por bastante tiempo después del procedimiento. Varios investigadores han obtenido datos sobre las cantidades y distribuciones de la microglobulina beta 2 y neopterina en el LCR y el cerebro. Durante un estudio clínico llevado a cabo en el Hospital San Vincente en Sydney, Australia, el Doctor Bruce Brew y sus colegas descubrieron una correlación entre las concentraciones de microglobulina beta 2 y de neoptrina en el LCR, los números CD4 y el desarrollo del CDS. Los investigadores evaluaron un total de 35 participantes con la etapa 0,5 del CDS (consulte el cuadro de clasificación) con o sin CDS, y números CD4 menores de 200 linfocitos por mm3 y descubrieron que las concentraciones elevadas de neoptrina y microglobulina beta 2 en el LCR "son pronósticos significativos del riesgo de desarrollar el CDS." La prueba tomografía computerizada de emisión de fotones de la perfusión cerebral (SPECT) y la imagen por resonancia nuclear magnética (RNM) son instrumentos que ayudan a diagnosticar el CDS, eliminando otras complicaciones cerebrales potenciales, como la enfermedad SNC asociada con el CMV, la toxoplasmosis, o las lesiones subcorticales. En la mayoría de las personas afectadas por el CDS, se pueden detectar anormalidades en el metabolismo de la glucosa, que son consecuentes con las etapas tempranas o finales del CDS, a través de la prueba TEP (tomografía por emisión de positrones). La tomografia axial computarizada (TAC) es útil para establecer un diagnóstico de toxoplasmosis, pero no para el CDS. El VIH y el cerebroLos neurólogos están convencidos de que la infección cerebral por el VIH es indirectamente responsable del CDS. Varios estudios clínicos han demostrado que el VIH es capaz de infectar una variedad de células cerebrales, con la excepción de las neuronas. Sin embargo, aunque las neuronas no son infectadas por el VIH, se ha asociado la muerte neural con el CDS. La pregunta es: ¿Cuáles son los mecanismos que el VIH emplea para ocasionar el CDS? La explicación más lógica es que el VIH descarga una sustancia o sustancias tóxicas que atacan y destruyen las neuronas indirectamente. Las células infectadas durante el desarrollo de CDS incluyen las microglia (pertenecientes a la misma clase celular que los macrofágos), las células vasculares endoteliales (que rodean los vasos sanguíneos cerebrales) y los astrocitos (que rellenan los vacíos entre las neuronas cerebrales). La infección por el VIH de estas células cerebrales puede ocasionar daños colaterales a las neuronas cercanas, a través de la emisión de mensajeros químicos tóxicos denominados citoquinas. Entre las citoquinas emitidas por las células infectadas se encuentran el factor alfa de la necrosis tumoral (FNT alfa), los interferones gamma y alfa (IFN gamma y IFN alfa) y el factor de la activación de las plaquetas (FAP). Se ha observado además durante la inflamación inducida por gp 120 una emisión del óxido nítrico (ON), un nitrógeno reactivo intermediario responsable de la vasodilatación (dilatación de los vasos sanguíneos), y de varios compuestos metabólicos, como el ácido araquidónico. El desarrollo del CDS clínico se caracteriza por un curso general de desregulación cerebral. La hipótesis de que la descarga de estas, y quizás otras, sustancias desconocidas ocasionan el CDS se podría comprobar mediante el empleo de fármacos que redujeran los niveles de sustancias peligrosas como el FNT alfa o FAP y comprobando si la introducción de fármacos ocasionan una mejoría o estabilización clínica. Algunos de los fármacos bajo estudio para este propósito son el inhibidor de FAP, lexipatent (fabricado por British Biotech para el tratamiento de la pancreatitis, asma, y esclerosis múltiple) y pentoxifilina (Trental), un inhibidor potente del FNT alfa. La inflamación resultante de la sobreproducción de citoquinas también podría ser responsable de la destrucción neural. Los astrocitos que descargan el FNT alfa producen más y más astrocitos, y la astrogliosis (proliferación de los astrocitos) resultante podría ser en parte responsable del CDS, además de contribuir a la destrucción neural y la desmielinización (pérdida de la sustancia aislante que rodea las neuronas). Los astrocitos se comunican a través de los vacíos nerviosos, así que el daño ocasionado por la infección de un sólo astrocito puede producir una serie de efectos dañinos en regiones corporales lejanas del astrocito inicialmente infectado. El suicidio neural (apoptosis o muerte celular programada) podría ser ocasionado por gp 120, una sección de la superficie externa del VIH. Los macrófagos, monocitos, y las microglia infectadas descargan gp 120. Una sobreproducción de gp 120 dentro del sistema nervioso central (SNC) perjudica las concentraciones normales de sustancias extracelulares como el glutamato, y activa las 'vías' receptoras neurales. Las neuronas contienen vías especializadas que controlan la absorción y eliminación del calcio, potasio y sodio, en forma de iones que permiten la comunicación de células a través de la polarización eléctrica y la despolarización. La extensión de la apertura de la vía para el calcio, por ejemplo, es mortal para una neurona. Las interacciones celulares en el sistema nervioso central crean un equilibrio delicado responsable de las emociones, los pensamientos y movimientos humanos. Este sistema puede ser perjudicado si el VIH infecta los astrocitos, macrofágos/microglia y los linfocitos T. Con el tiempo, los cambios producidos en el microambiente nervioso resultan en el desarrollo de neurotoxicidades que son responsables de los cambios motores y cognitivos asociados con el CDS. La carga viralHace unos años, la mayoría de los investigadores creían que la enfermedad VIH se caracterizaba por un periodo viral latente, durante el cual la reproducción de virus resultaba mínima. El desarrollo reciente de pruebas sensibles, que pueden establecer la cantidad de virus presente en la sangre (carga viral), permite hoy en día la determinación de la cantidad de virus en cada paciente. ¿Cómo se relaciona el nivel viral plasmático con el nivel viral del LCR? ¿Podría ser un nivel elevado del VIH dentro del LCR o el cerebro responsable del desarrollo del CDS? El Doctor Richard Price y la Doctora Silvja Staprans, del Hospital General de San Francisco, quieren explorar los efectos potenciales de los inhibidores de proteasa y de los inhibidores no nucléosidos de la transcriptasa inversa (ITNN) sobre la carga viral del SNC y el curso clínico del CDS. De acuerdo con Price, la hipótesis neurológica principal asocia la CDS con la infección cerebral por el VIH. El empleo agresivo de los fármacos antiretrovirales podría aliviar la demencia de 2 formas: (1) penetrando el SNC y atacando el VIH; y/o (2) reduciendo sistémicamente la carga viral y reconstituyendo la inmunidad corporal, efectos que ejercerían beneficios sobre el cerebro. Las células endoteliales que rodean los capilares cerebrales forman la barrera hematoencefálica, la cual es permeable selectivamente por sustancias en la sangre. Aunque los datos actuales son escasos, hay evidencia clínica que indica que los inhibidores de proteasa no penetran la barrea hematocencefálica. Sin embargo, otros informes clínicos sugieren que las personas que experimentan una reacción sistémica positiva a estos fármacos (que experimentan una reducción significativa de su carga viral sanguínea) tienden a no desarrollar el CDS, lo cual apoya la segunda hipótesis de Price. Price y Staprans quieren determinar primero si el nivel elevado del VIH en el LCR se corresponde con un aumento en la incidencia del CDS, puesto que la carga viral cerebral y la carga viral del LCR pueden ser diferentes. Los doctores ya han recibido la aprobación de la Universidad de California para iniciar una serie de punciones lumbares a un grupo de personas que están tomando por primera vez el tratamiento antiretroviral de combinación; entre las preguntas que esperan contestar están incluidas:
El Doctor Bruce Brew del Hospital de San Vincente en Australia evaluó el LCR de sus 26 participantes, 10 de los cuales tenían un diagnóstico de la etapa 1 o 2 del CDS, para determinar si un nivel elevado del RNA del VIH afecta la gravedad del CDS. Descubrió algunas correlaciones significativas, pero concluyó que los elevados niveles observados en sus participantes podrían haber sido el resultado de la meningitis criptococcal, posiblemente debido a un incremento de la replicación viral cuando el sistema inmunólogico reaccionó a la presencia de 2 infecciones simultáneas. Los descubrimientos de Brew sugieren que la determinación del nivel del RNA del VIH podría ayudar en el diagnóstico del CDS, pero que la carga viral elevada en sí no es suficiente para distinguir el CDS de otras anormalidades cerebrales. Tratamiento y prevenciónLas metas de 3 regímenes actuales empleados para tratar el CDS consisten en:
Aunque todavía no se ha aprobado un régimen de tratamiento para el CDS, AZT es el fármaco más estudiado por sus efectos sobre la afección cerebral. AZT penetra la barrera hematoencefálica con más facilidad que cualquier otro análogo nucleósido aprobado, aunque existen datos que sugieren que las dosis de AZT eficaces contra el CDS deberían ser mucho más altas que la dosis comúnmente recetada, de 1.000 a 2.000 mg diarios. De acuerdo con el Doctor Seth Harington, especialista pediátrico, la conexión entre las dosis de AZT y la reacción corporal no está bien establecida. Durante un estudio de 40 participantes diagnosticados con el CDS (etapas 1 ó 2), el tratamiento con un máximo de 400 mg de AZT 5 veces al día (un total de 2.000 mg diarios) ocasionó mejorías clínicas en cuanto a los resultados de las pruebas neuropsicológicas. Sin embargo, un estudio de 30 personas en el que se comparó las dosis de 1.000 mg con 750 mg y con la de 500 mg diarios de AZT documentó mejoras cognitivas en todos los participantes con independencia de la dosis tomada. Algunos participantes retrocedieron de la etapa 3 a la etapa 1 ó 0,5 de la demencia. También se ha estudiado la introducción directa del AZT al SNC en 8 personas: 5 manifestaron mejorías significativas en sus síntomas del CDS. El estudio 152 del Grupo de las Pruebas Clínicas
contra el SIDA (ACTG) estudió AZT comparado con ddI y
con la combinación de ambos fármacos en niños VIH
positivos sintomáticos. El mayor descubrimiento del
estudio fue que el síntoma clínico más común en los
niños es el deterioro neurológico. El Doctor
Hetherington argumenta que este dato apoya la importancia
de desarrollar fármacos que ejerzan efectos protectores
y terapéuticos sobre el CDS infantil además del adulto.
Existen otros fármacos antiretrovirales experimentales que podrían resultar capaces de afectar el curso del CDS, bien sea profilácticamente o como tratamientos. El Doctor William Freimuth de Upjohn Pharmaceuticals supervisó el proceso de desarrollo y aprobación del fármaco no nucleósido experimental, delavirdina, y afirma que los resultados tempranos de estudios animales sobre delavirdina revelaron que la concentración del fármaco dentro del tejido cerebral es de 5 a 10 veces mayor que su concentración en el LCR. La penetración al SNC de delavirdina resultó en el 0,4% de la penetración plasmática, lo cual es impresionante. Actualmente, se está llevando a cabo un estudio piloto sobre el empleo del fármaco como tratamiento contra el CDS. Se ha evaluado el fármaco no nucleósido atevirdina entre 10 participantes con la etapa 1 ó 2 del CDS. De 5 participantes que completaron el estudio de 12 semanas, 4 manifestaron reacciones a la atevirdina, determinadas a través de los resultados de pruebas neurológicas y neuropsicológicas. 2 participantes retrocidieron de la etapa 2 a la etapa 0 de la demencia; otros 2 retrocidieron de la etapa 1 a etapa 0,5. Durante el desarrollo del fármaco no nucleosido nevapirina (Viramune, fabricado por Boeheringer Ingelheim), recientemente aprobado, se estableció que era capaz era capaz de penetrar la barrea hematoencefálica. Los fármacos no nucleósidos en sí son alentadores como tratamientos potenciales para la prevención y el tratamiento del CDS, y deberían ser evaluados con este propósito en mente. Glaxo Wellcome está desarrollando un nuevo fármaco análogo nucleósido, denominado 1592, para el tratamiento de la enfermedad VIH (vea "Activismo/Opinión" de esta edición, página 13). Durante los estudios en fase II, se observó que el nivel de 1592 en el líquido cefalorraquídeo alcanzó 20% del nivel sanguíneo, en la hora siguiente a la toma de la dosis oral, un efecto parecido a la absorción observada con AZT. Los estudios fase III de 1592 incluirán una evaluación de sus efectos entre 90 personas con signos tempranos del CDS. Además, los estudios pediátricos evaluarán los efectos de 1592 sobre el desarrollo neural en los niños VIH positivos. El nuevo inhibidor de proteasa, VX-141, bajo desarrollo por Vertex y Glaxo Wellcome, también ha demostrado una penetración inicial elevada en el SNC de modelos animales (ratas de laboratorio). Sin embargo, por ahora se ha reportado sólo una penetración del LCR humano en el 1,3% del nivel sanguíneo, que no es tan impresionante como la penetración alcanzada por los fármacos no nucleósidos. Desafortunadamente, la penetración cerebral es mínima para todos los inhibidores de proteasa. Se ha observado que los fármacos que inhiben la apoptosis neural podrían resultar terapéuticos contra el CDS. El fármaco memantina es capaz de bloquear el acoplamiento del gp 120 con receptores neurales; los ACTG planean estudiar este fármaco por sus efectos potenciales contra el CDS. Otro candidato para el estudio clínico es el fármaco nitroglicerina, que podría proteger a las neuronas de los efectos dañinos producidos por la sobreestimulación de sus receptores. Investigadores de los ACTG están considerando emplear la hormona corticoesteroide antiinflamatoria, prednisona, como tratamiento del CDS, aunque se supone que los fármacos antiinflamatorios y los bloqueadores de citoquinas van a incidor solamente en los síntomas, y no en las causas subyacentes, del CDS. La investigación actual y futuraEl futuro de la investigación clínica será determinado por la disponibilidad de personas con y sin el CDS dispuestas a participar en estudios clínicos. Por primera vez en la historia de la epidemia del SIDA, los investigadores y las personas VIH positivas tienen acceso a combinaciones antiretrovirales que podrían afectar el desarrollo del CDS y de otras enfermedades oportunistas. ¿Resultarán estos fármacos capaces de prevenir el CDS en la mayoría de las personas con el SIDA - o resultarán necesarias otros procedimientos? ¿Cambiará la enfermedad VIH a una enfermedad que se destaque por sus efectos en los sistemas cognitivos e intelectuales continuos, ya que las personas VIH positivas vivirán por más tiempo, y potencialmente padecerán menos enfermedades oportunistas? El futuro de la investigación clínica también depende de la disponibilidad de fondos federales, los cuales están en peligro de acabarse. Tradicionalmente ignorada por el campo investigador del SIDA, la investigación neurológica se caracteriza por la falta de estudios importantes patrocinados por el ACTG, y recibe escasa atención del Instituto Nacional de la Enfermedad Neurológica. Por estas razones, 2 años atrás se estableció el Consorcio de la Investigación Neurológica sobre el SIDA (NARC) con el propósito de patrocinar e implementar estudios mayores sobre el CDS. Como resultado de un análisis financiero completado a finales de 1996, el NARC tendrá que demostrar la validez de incluir secciones neurológicas en sus estudios futuros sobre regímenes de los inhibidores de proteasa, fármacos no nucleósidos y nuevos fármacos análogos nucleósidos. Las empresas farmacéuticas también tienen un papel importante. Puesto que esperan que el VIH desarrolle resistencia a los fármacos actualmente aprobados, las empresas continúan implementando evaluaciones preclínicas de nuevos fármacos y compuestos que trabajan contra el virus de diferentes formas. Además de esta investigación importante, deberían de incluir en sus evaluaciones de fármacos potencialmente eficaces un criterio que estableze si el fármaco puede penetrar la barrera hematoencefálica. El Doctor Freimuth, de la compañía Upjohn, ha sugerido que Upjohn evalué todos sus fármacos en desarrollo para determinar cuáles contienen esta capacidad, y la Doctora Lynn Smiley de Glaxo Wellcome señala que su compañía seleccionó el fármaco 1592 para el desarrollo precisamente porque resultó capaz de penetrar el cerebro, un santuario potencial del VIH. Silvija Staprans sugiere que la investigación con simios podría proveer información importante sobre el curso natural de la infección cerebral por el VIS y contestar preguntas pendientes relativas a los efectos de los fármacos sobre el VIS y la replicación del VIH. De acuerdo con Staprans: "Es fundamental obtener más información sobre la longevidad de las células VIH infectadas del sistema nervioso central para poder diseñar mejores procedimientos terapéuticos y llegar a la supresión continua o erradicación corporal del VIH. Además, es crítico establecer si el sistema nervioso central produce virus farmacéuticamente resistente." Mark Bowers es editor gerente del departamento de tratamiento y activismo contra el SIDA de la Fundación del SIDA en San Francisco. ApéndiceBrew B and others. Predictive markers of AIDS dementia complex: CD4 cell count and cerebrospinal fluid concentrations of beta-2-microglobulin and neopterin. Journal of Infectious Diseases 174:294-298. August 1996. Brew B and others. Pilot study of the efficacy of atevirdine in the treatment of AIDS dementia complex. AIDS 10:1357-1360. 1996. Brew B and others. Predictive markers of AIDS dementia complex: CD4 cell count and cerebrospinal fluid concentrations of beta-2 microglobulin and neopterin. Journal of Infectious Diseases 174: 294-8. 1996. Cinque P and others. Polymerase chain reaction on cerebrospinal fluid for diagnosis of virus-associated opportunistic diseases of the central nervous system in HIV-infected patients. AIDS 10: 951-958. 1996. Epstein L and Gendelman H. Human immunodeficiency virus type 1 infection of the nervous system: pathogenic mechanisms. Annals of Neurology 33(5):429-436. May 1993. Garth V and others. Efficacy of peptide T in the palliative treatment of neurological HIV-related symptoms. XI International Conference on AIDS. Vancouver, BC. July 1996. Abstract #Th.B.180. Geldmacher D and others. Evaluation of dementia. New England Journal of Medicine 335(5):330-336. August 1, 1996. Johnson R. Quantitation of human immunodeficiency virus in brains of demented and nondemented patients with acquired immunodeficiency syndrome. Annals of Neurology 39: 392-395. March 1996. Lipton S and Gendelman H. Dementia associated with the acquired immunodeficiency syndrome. New England Journal of Medicine 332 (14): 934-940. 6 April 1995. Mascolini M. HIV and the Mind. Journal of the International Association of Physicians in AIDS Care June 1996. Mascolini M. An interview with Justin C. McArthur, MB, BS, MPH. Journal of the International Association of Physicians in AIDS Care June 1996. Perry S. Organic mental disorders caused by HIV: update on early diagnosis and treatment. American Journal of Psychiatry 147(6):696-710. June 1990. Power C and others. HIV dementia scale: a rapid screening test. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology 8: 273-278. 1995. Pratt D and others. 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