Este artículo fue publicado en invierno 1999 en el Boletín de Tratamientos Experimentales Contra el SIDA, por la Fundación anti-SIDA de San Francisco.

Invierno 1999 Contenido

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La farmacología antiretroviral

por Stephen C. Pidcitelli, PharmD
Adaptación y traducción de Christopher Gortner

El tratamiento de la enfermedad VIH está volviéndose más complejo. Hoy en día, en contraste con la situación de hace unos años, los médicos disponen de 14 diferentes antiretrovirales aprobados y otros bajo estudio clínico. El tratamiento antiretroviral sumamente activo (TARSA) de hoy en día no necesariamente tiene que incluir un inhibidor de proteasa. Se puede elaborar un régimen TARSA con inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTR) y con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa o análogos nucleósidos (INTR). Los médicos y sus pacientes también disponen de la alternativa de regímenes "mega TARSA", medicamentos inmunomoduladores o medicamentos potenciadores (fármacos que incrementan el nivel de otros fármacos) como hidroxurea (Hydrea). Todas estas opciones pueden resultar abrumadoras para el proveedor de cuidado médico y sus pacientes. Este artículo provee una perspectiva concisa sobre las opciones farmacológicas actualmente disponibles.

Tres clases de antiretrovirales

Los inhibidores análogos nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTR) siguen considerándose la base del tratamiento anti-VIH (consulte cuadro 1.) Los INTRs inhiben una enzima del VIH llamada transcriptasa inversa, la cual permite que el ARN del VIH fabrique una copia ADN de sí mismo. Este ADN se integra al núcleo del blanco celular (por ejemplo, linfocitos CD4) para que el virus pueda emplear el mecanismo de la célula para replicarse. Es importante señalar que los INTRs son profármacos que tienen que ser convertidos dentro de la célula a su formulación activa. Esta semivida intracelular determina el intervalo de dosis, no la semivida plasmática, la cual es muy corta (de 1 a 3 horas). Puesto que la concentración se mantiene dentro de la célula, casi todos los medicamentos de esta clase pueden ser administrados dos veces al día. Recientemente, se aprobó la dosis de una vez al día de ddI (Videx). Todos los INTRs pueden ser tomados con o sin alimentos, con excepción de ddI, que requiere que el estomago esté vacío.

Hidroxurea no es un INTR, pero puede potenciar o aumentar la eficacia de ddI. Varios estudios clínicos han comprobado esta amplificación del efecto antiviral de los INTRs, aunque hidroxurea también puede bloquear la reacción CD4.

Cuadro 1: Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa

BID = dos veces al día, TID = tres veces al día, QD = cada día (una vez)

Fármacos experimentales (no aprobados): BCH-10652, FTC (emtricitabina, Coviracila), DAPD

Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTR) también inhiben la transcriptasa inversa del VIH, pero en un área diferente de la enzima a la que atacan los INTRs. Por esta razón, los INNTR no compiten con los INTR y se pueden emplear fármacos de ambas clases en un régimen de tratamiento. Hay tres INNTR actualmente aprobados por la FDA (cuadro 2), aunque varios compuestos de esta clase se encuentran en diversas etapas de desarrollo clínico. Datos recientes del estudio 006 de DuPont y el estudio ATLANTIC (un estudio continuo de centros múltiples en Europa y los EE.UU que está comparando regímenes antiretrovirales con proteasa y sin proteasa) demuestran que la combinación de un INNTR con dos INTRs produce una eficacia parecida a un régimen de inhibidor de proteasa. Nevirapina (Viramune) y efavirenz (Sustiva) tienen semividas plasmáticas largas que exceden las 40 horas. Efavirenz es administrado una vez al día mientras nevirapina requiere dos dosis diarias, aunque algunos estudios están evaluando nevirapina una vez por día. Todos los INNTR han sido asociados con el desarrollo de salpullido en un número significativo de personas. Efavirenz también puede ocasionar reacciones adversas transitorias en el sistema nervioso central (SNC) que incluyen mareo, desorientación y sueños intensos, y usualmente se recomienda tomarlo a la hora de dormir para minimizar estos efectos.

Cuadro 2: Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa

Los inhibidores de proteasa (IP) atacan la enzima proteasa del VIH, la cual funciona como unas "tijeras moleculares" que cortan las grandes poliproteínas precursoras al final de ciclo de reproducción viral. De los cinco IP actualmente disponibles (cuadro 3), todos tienen problemas asociados con sus formulaciones. En general, la cantidad de píldoras requerida por esta clase de medicamento es mayor, de seis cápsulas al día para indinavir a 18 cápsulas a día para saquinavir (Fortovase). Además, las formulaciones líquidas de ritonavir (Norvir) y amprenavir (Agenerase) son de sabor desagradable. Muchos de los IP tienen restricciones en cuanto a los alimentos y requieren dosificación con alimentos (saquinavir, ritonavir y nelfinavir [Viracept]) o con el estomago vacío o una comida baja en grasa (indinavir). Las interacciones farmacológicas también son numerosas. A pesar de estas complicaciones, los inhibidores de proteasa siguen constituyendo defensas muy potentes contra el VIH. Algunos incluso han demostrado la capacidad de poder suprimir el virus por completo durante más de tres años. Varios estudios están evaluando la combinación de inhibidores de proteasa en regímenes más fáciles de tomar; por ejemplo, al combinar indinavir con ritonavir, en vez de tener el estómago vacío, puede tomarse el régimen dos veces al día con comida.

Cuadro 3: Inhibidores de proteasa

Metabolismo farmacológico

Los fármacos pueden ser clasificados como sustratos, inductores e inhibidores de las enzimas citocromo P450 (CPY450). Un medicamento sustrato es procesado mediante el CPY450 y su concentración en la sangre puede ser reducirse o aumentarse dependiendo del empleo de fármacos concomitantes. Un medicamento inductor incrementa el metabolismo farmacológico, reduciendo así la concentración de los fármacos sustrato en la sangre. Por ejemplo, rifampina (Rifadin) es un potente inductor enzimático que reduce la concentración de los IP hasta un 80%. El medicamento inhibidor inhibe el metabolismo farmacológico, reduciendo la eliminación de los fármacos sustrato e incrementando la concentración de éstos en la sangre. Ketaconazola (Nizoral) es un inhibidor clásico de CYP3A4 y puede incrementar la concentración de saquinavir hasta un 150%.

Interacciones farmacológicas

Los medicamentos anti-VIH pueden ocasionar diversas interacciones farmacológicas. Muchas de estas son leves y no requieren cambios en el régimen individual. Otras interacciones, sin embargo, pueden producir toxicidad potencialmente mortal y deben ser evitadas. Por último, algunas interacciones pueden utilizarse estratégicamente para maximizar los beneficios del tratamiento antiretroviral.

Las interacciones pueden ser farmacocinéticas o farmacodinámicas. Las interacciones farmacocinéticas se dan en combinaciones que incrementan o reducen los niveles sanguíneos de uno o dos fármacos. Las interacciones farmacodinámicas afectan a la eficacia de los fármacos, y se dan entre aquellas combinaciones que ocasionan toxicidad o eficacia sinérgica o aditiva.

La mayoría de las interacciones farmacocinéticas están relacionadas con el sistema CPY450, que puede verse alterado por todos los IP y INNTR, afectando así el metabolismo farmacológico. El sistema CPY450 es el mayor sistema enzimático de procesamiento de los medicamentos, y está constituido por muchas clases de enzimas. La enzima CPY450 se clasifica con un número (por ejemplo, CYP3) y una letra de subclase (CYP3A) y finalmente por isozima (funcionalmente parecida a la enzima) específica (CYP3A).

Las interacciones farmacológicas pueden ser nocivas para el individuo o pueden utilizarse para optimizar el tratamiento. Por ejemplo, el empleo concomitante de IP o delavirdina (Rescriptor) con ciertos antihistamínicos no sedativos, tales como astemizola (Hismanol) y terfenadina (Seldane) o cisaprida (Propulsid), puede ocasionar arritmias (alteraciones cardiacas) potencialmente mortales. Los derivados de ergot, empleados para tratar migrañas, también deben evitarse puesto que ocasionan significativa vasoconstricción (estrechamiento de las cavidades vesiculares sanguíneas) e isquemia (anemia localizada.)

El empleo concomitante de benzodiazepinas con inhibidores de proteasa puede ocasionar sobresedación en algunos pacientes. También se ha demostrado que ritonavir incrementa la concentración de sildenafil (Viagra) en 11 veces y saquinavir en 3 veces. Para evitar reacciones adversas por la combinación de sildenafil e IP, solo deben tomarse 25 mg de sildenafil y no debe repetirse la dosis en 48 horas.

Es importante señalar que con frecuencia las interacciones son de doble dirección. En otras palabras, los antiretrovirales pueden alterar la concentración de medicamentos concomitantes, pero la concentración antirretrovial también puede verse alterada. Por ejemplo, rifampina puede reducir la concentración de los IP en la sangre en un 80% o más. Esta combinación debe ser evitada, ya que puede ocasionar el desarrollo de resistencia; las personas que requieren tratamiento para la tuberculosis (TB) pueden tomar rifabutina (Mycobutin) a la dosis ajustada (consulte cuadro 4.) El empleo de los INNTR efavirenz y nevirapina junto con los inhibidores de proteasa puede necesitar un ajuste de dosis, ya que los INNTR pueden reducir la concentración de los IP.

Estrategias de combinación de los IP

El empleo de dos inhibidores de proteasa juntos para incrementar el nivel farmacológico en el plasma, potenciar la eficacia del tratamiento, reducir la cantidad de píldoras, e incrementar el cumplimiento, se ha convertido en una meta importante de muchos regímenes anti-VIH. La inhibición de CYP3A4 por ritonavir puede mejorar el perfil farmacocinético de un segundo IP y resultar en mayor efecto antiviral. La biodisponibilidad de saquinavir (formulación Fortovase) es deficiente, y requiere la administración de 18 cápsulas diarias. No obstante, en combinación con ritonavir, la concentración de saquinavir incrementa en 20 veces o más, lo cual permite una reducción de dosis y menos píldoras. Con 400 mg de ritonavir dos veces al día, se puede reducir la dosis de saquinavir de 1.200 mg tres veces al día a 400 mg dos veces al día. Nelfinavir también puede incrementar la concentración de saquinavir en 5 veces; la dosis de saquinavir con esta combinación debe reducirse a 800 mg tres veces al día ó 1.200 mg dos veces al día.

Recientemente, la combinación de ritonavir/indinavir ha despertado interés porque se pueden superar las restricciones alimenticias problemáticas y la dosificación de tres veces al día que actualmente exige indinavir. Indinavir debe tomarse cada ocho horas con el estómago vacío o un aperitivo ligero sin grasa. Su concentración sanguínea más baja es variable y puede caer por debajo del IC90 (la concentración que elimina el 90%) del VIH al final del intervalo de dosis. La combinación con ritonavir permite una dosificación de dos veces al día con las comidas y proporciona una mayor concentración de indinavir. Los estudios clínicos evalúan tres regímenes, tomados dos veces al día: 800 mg/100mg, 800mg/200mg, y 400mg/400mg. Los estudios determinarán cual es el régimen superior. Las dosis elevadas de indinavir pueden aumentar el riesgo de desarrollar cálculos renales, pero puesto que estos regímenes contienen una dosis reducida de ritonavir, quizás se pueda tolerar mejor indinavir.

La administración doble de nelfinavir e indinavir parece incrementar las concentraciones de ambos fármacos, con un incremento del 51% de indinavir y del 83% de nelfinavir en la sangre en un periodo definido de 24 horas.

En un experimento relacionado con este tema, se está combinando el inhibidor de proteasa experimental ABT-378 de Abbott con ritonavir para ocasionar concentraciones elevadas y sostenidas durante el intervalo de dosificación diaria. Ritonavir (100 mg) y ABT-378 en combinación con los INTRs o INNTRs ocasiona un potente efecto antiretroviral en los estudios clínicos.

Toxicidad concomitante

Muchos medicamentos que forman parte del tratamiento anti-VIH ocasionan toxicidad concomitante (consulte cuadro 5.) Aunque es preferible emplear fármacos con diferentes perfiles de efectos secundarios, con frecuencia esto no es una opción, debido a intolerancia previa o resistencia. La evaluación de efectos secundarios puede ser un desafío, especialmente cuando se estén usando fármacos múltiples con los mismos perfiles de efectos secundarios. Esta circunstancia se complica aún más cuando el paciente padece otras enfermedades (por ejemplo, hepatitis).

Por ejemplo, varios medicamentos anti-VIH ocasionan neutropenia (nivel anormalmente reducido de neutrófilos, un tipo de linfocito blanco), incluyendo AZT (Retrovir), cidofovir (HPMC, Vistide), TMP-SMX (Bactrim, Septra), y ganciclovir (Cytovene). En muchos casos, el tratamiento de apoyo con G-CSF (Neupogen) es necesario para poder continuar el régimen anti-VIH. Otros ejemplos de toxicidad concomitante incluyen nefrotoxicidad (daño renal) con adefovir (Preveon) y foscarnet (Foscavir) o la pancreatitis con ddI y pentamidina (Pentam). El desarrollo de esta toxicidad generalmente requiere la suspensión de los medicamentos. Para otros efectos secundarios específicos, como diarrea o náusea, la reducción en dosis o el empleo de medicamentos de apoyo (antidiarreicos, antieméticos) con frecuencia puede ser suficiente para aliviar o controlar la toxicidad, sin suspender o cambiar el régimen.

La identificación del fármaco causante del problema es un dilema común. Por ejemplo, rifabutina, efavirenz y hidroxurea están asociados con incrementos en las funciones hepáticas. Varios otros fármacos también afectan al hígado, incluyendo todos los medicamentos antivirales, antimicóticos, y antituberculinos (antimicobacterianas.) Una estrategia para lidiar con el problema, si éste se desarrolla, es suspender todos los medicamentos hasta que los efectos secundarios remitan, y luego empezar de nuevo cada fármaco de manera secuencial, según la tolerancia del paciente. Los cambios de un solo fármaco y la adición secuencial de fármacos antiretrovirales no son ideales para el tratamiento del VIH; por esta razón, las decisiones sobre el modo de controlar los efectos secundarios deben deliberarse cuidadosamente.

Muchos antiretrovirales también parecen causar síndrome de la lipodistrofia y complicaciones metabólicas tales como la hiperlipidemia (exceso de lípidos o grasas en la sangre) y la hiperglucemia (exceso de azúcar). Aunque originalmente se consideró que los inhibidores de proteasa eran los fármacos responsables de estos trastornos, se ha determinado que los INTRs y los INNTRs también están asociados con estos efectos. Se han documentado casos de tales síndromes incluso en personas que nunca han tomado un fármaco antiretroviral. Varios estudios actuales están evaluando estrategias alternativas para controlar los efectos secundarios (por ej. cambiar a una nueva clase de fármacos), el tratamiento antilípido con estatinas y fibratos, y el tratamiento con metaformina (Glucophage) para la hiperglucemia. Además, se están llevando a cabo investigaciones para descubrir el mecanismo detrás de este preocupante síndrome adverso.

Cantidad de píldoras

La mayoría de los regímenes antiretrovirales actuales requieren una gran cantidad de píldoras, lo cual significa que el paciente tiene que tomar un gran número de píldoras o tabletas cada día. Como ya se mencionó, los regímenes que incluyan los inhibidores de proteasa pueden requerir de seis cápsulas (indinavir) a 18 cápsulas diarias (saquinavir). Para algunas personas, la cantidad de píldoras que tienen que tomar en un día excede las 40, lo cual puede afectar el cumplimiento. Se están haciendo disponibles nuevas formulaciones de muchos antiretrovirales (por ej. Combivir) que reducen la cantidad de píldoras. Algunos regímenes, como abacavir (Ziagen) y Combivir o nevirapina y Combivir, pueden requerir solo 4 píldoras por día.

Muchos de los fármacos anti-VIH también están disponibles en formulaciones líquidas para niños o para adultos con disfagia (problemas o dificultades para tragar). AZT, ddI, d4T (Zerit), 3TC (Epivir), ritonavir, amprenavir y nelfinavir están disponibles en formulaciones líquidas o en polvo. Puesto que el sabor de ritonavir y amprenavir puede ser desagradable, se han propuesto una variedad de métodos para mejorar el sabor, incluyendo tomar el medicamento con chocolate o crema de cacahuete.

Guardando los medicamentos

Todos los medicamentos, bien sean para el tratamiento del VIH u otras afecciones, deben ser guardados fuera del alcance de los niños. Los medicamentos que han traspasado su fecha de caducidad deben ser desechados. Por lo general, los medicamentos deben guardarse en un lugar fresco y seco protegido de la luz, del calor y de una humedad excesiva. No deben guardarse medicamentos en lugares húmedos, como el cuatro de baño o la cocina.

Algunos antiretrovirales tienen requerimientos específicos de conservación. Indinavir es sensible a la humedad y debe conservarse en su frasco original, que contiene diversos desecantes. La dosificación diaria puede guardarse en otro frasco con un desecante. Sin embargo, no deben guardarse dosis adicionales de indinavir en una caja de píldoras.

Aunque saquinavir y ritonavir pueden guardarse a temperatura ambiente durante 30 días, es preferible conservarlos en la refrigeradora. El calor excesivo puede alterar la eficacia de las píldoras.

Los problemas con la conservación de los medicamentos afectan especialmente a las personas desamparadas o personas que viven en alojamientos provisionales.

Conclusión

Además de los 14 antiretrovirales actualmente disponibles, varios compuestos alentadores se encuentran bajo desarrollo o estudio clínico. Aunque la mayoría de estos pertenecen a las 3 clases establecidas de fármacos anti-VIH, muchos también otorgan beneficios o efectos adicionales. Por ejemplo, un fármaco nuevo puede requerir una sola dosis por día, tener mejor perfil de resistencia, o resultar más tolerable. Otros fármacos en desarrollo contienen mecanismos de acción novedosos, como el inhibidor de fusión T-20.

Las estrategias óptimas para el tratamiento antiretroviral son aquellas que permiten una concentración en el plasma que supere la concentración requerida para suprimir la reproducción viral. Por ahora, las combinaciones dobles de inhibidores de proteasa constituyen la estrategia más alentadora contra el VIH.

Stephen C. Piscitelli, Dr. en Farmacia, es miembro del Departamento Clínico del Centro de Farmacia de los Institutos Nacionales de la Salud.

Christopher Gortner es editor de BETA en español.

Revisado el 25 de febrero 2000