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Este artículo fue publicado en el otoño de 2000
en el Boletín de Tratamientos Experimentales Contra el SIDA, por la Fundación
anti-SIDA de San Francisco. 
Otoño 2000 Contenido
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beta@sfaf.org
| | El
restablecimiento de la inmunidad
en la enfermedad VIHpor
Bruce D. Walker, MD
Traducción y adaptación de Christopher Gortner Este
artículo presenta temas clave presentados en un simposio de la 39a Conferencia
Intercientífica sobre Compuestos Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC),
que se celebró en septiembre de 1999 en San Francisco. La próxima
edición de BETA (invierno 2000) ofrecerá informes de la ICAAC de
este año. Reproducido con el permiso de Medscape, Inc.
Los regímenes de combinación anti-VIH han revolucionado el tratamiento
de la enfermedad. Aunque un solo fármaco puede ocasionar efectos beneficiosos,
se sabe ahora que las combinaciones con tres o cuatro fármacos complementarios
pueden reducir el virus en la sangre a niveles incluso por debajo del
límite de detección con las pruebas más sofisticadas.
Este avance ha producido impresionantes reducciones en la incidencia
de mortalidad por el SIDA en personas que disfrutan de acceso a los medicamentos;
sin embargo hay preocupaciones crecientes sobre la durabilidad de los
beneficios del tratamiento. De hecho, su impacto ya se ha visto atenuado
por la acumulación de toxicidad farmacológica y por el desarrollo gradual
de resistencia vírica. Es obvio que se requieren innovaciones en el campo
del tratamiento. Quizás el más alentador por ahora es la posibilidad de
poder fortalecer y emplear las propias defensas del sistema inmunológico
para que ejerzan una mayor potencia contra el VIH.
Durante un simposio llamado “El Papel del Inmunotratamiento
en la Enfermedad VIH”, realizado durante la 39a ICAAC, un comité de expertos presentó
informes sobre nuevos desarrollos y desafíos en el campo emergente de la reconstitución
inmunológica en la enfermedad VIH. Algunos de estos datos son verdaderamente alentadores. 
Desafíos del Tratamiento Antirretrovírico Sumamente Activo
(TARSA)
La
erradicación con TARSA es poco probable De acuerdo con el
Doctor Michael Saag de la Universidad de Alabama en Birmingham, TARSA por sí
solo no es capaz de erradicar la infección por VIH. Una razón es
que solo la mitad de las personas VIH positivas tratadas siguen presentando cargas
víricas indetectables a partir del primer o segundo año de tratamiento,
probablemente debido a dos factores principales: (1) los efectos secundarios de
los fármacos en sí, que pueden ser severos; y (2) el desarrollo
de cepas mutantes capaces de resistir los efectos antirretrovíricos.
El VIH desarrolla mutaciones cada vez que se reproduce.  En
ausencia de tratamiento, las personas infectadas producen 10 mil millones
de viriones cada día, lo cual provee amplias oportunidades para
que el virus desarrolle mutaciones protectoras. Si no se detiene por completo
la reproducción vírica, pueden desarrollarse mutaciones
progresivas que terminen dando lugar a cepas invulnerables a los medicamentos
disponibles.
TARSA
no elimina células infectadas Otro obstáculo a la
erradicación con TARSA es que el virus persiste de forma latente en células
infectadas invisibles a los fármacos y al sistema inmunológico.
El tratamiento antirretrovírico solo afecta a la reproducción activa,
ocasionando defectos en la estructura del virus activo que inhiben la capacidad
infecciosa. El tratamiento actual no destruye células ya infectadas; ni
siquiera las reconoce. Estas células pueden estar produciendo virus activo,
o ser "latentes", conteniendo virus que se ha insertado en la materia
genética huésped, escondiéndose de las defensas inmunológicas
y de los efectos de TARSA. Las denominadas células latentemente infectadas
pueden sobrevivir en el cuerpo por periodos de tiempo prolongados. Inicialmente
se creía que tales células serían eliminadas en un tiempo
normal, ya que el promedio de vida celular es finito. Según esta teoría,
aunque el cuerpo tenga células latentemente infectadas, su cantidad se
reduce con el tiempo ante la presencia del tratamiento eficaz, hasta que toda
célula infectada es eliminada, abriendo el camino hacia la erradicación.
Aunque es probable que estas células sí mueran gradualmente, el
proceso es tan lento que se calcula que tendrán que pasar 12 – 60 años
para que sean eliminadas por completo. Además, la eliminación sólo
puede darse cuando el tratamiento anti-VIH es tan eficaz que impide la infección
de nuevas células durante ese periodo de tiempo. Como hemos visto,
para alcanzar la meta de erradicación se necesitan circunstancias muy particulares,
incluyendo una mejor forma de bloquear la producción vírica a través
de fármacos más potentes; una forma de acelerar la muerte de células
latentemente infectadas; y finalmente un método para exponer el virus latente
en las reservas corporales. Ya que no se pueden cumplir estas metas con los regímenes
actuales, que no son eficaces al 100%, hay que asumir que por ahora la erradicación
vírica no es una meta factible.
Los incrementos CD4 inducidos por TARSA
Redistribución
y regeneración limitada Durante el simposio, el Doctor Saag
habló sobre los principios más importantes implicados en el restablecimiento
inmunológico en la enfermedad VIH. Se ha comprobado que el tratamiento
antirretrovírico ocasiona incrementos rápidos en el número
de linfocitos CD4 en la sangre, pero hay debate sobre el mecanismo exacto que
produce estos incrementos. Durante estudios realizados por sus colegas en UAB,
Saag demostró que una proporción significativa del incremento CD4
procede de la evolución de células de los nódulos linfáticos
y su regreso a la corriente sanguínea, donde se inicia el efecto del tratamiento.
Este denominado modelo de redistribución sugiere que TARSA origina una
disminución de la movilización inmunológica total. Al cautelar
la replicación del virus, el cuerpo ya no requiere células inmunológicas
programadas para atacar las áreas de replicación en los nódulos.
De acuerdo con este modelo, no solo debe haber incrementos de CD4 sino también
incrementos de CD8 y de las células B; y de hecho eso fue lo que observó
el equipo de investigación de Saag. Sin embargo, Saag señaló
que parte del incremento en los números de CD4 y CD8 a partir del inicio
de TARSA es probablemente debido a una reducción de la regeneración
celular. De acuerdo con el modelo, la producción de células se acelera
en reacción a la destrucción precipitada de linfocitos CD4 por parte
del virus. Al iniciar TARSA, la sobreproducción de linfocitos CD4 da lugar
a un incremento total del número de CD4, ya que hay menos mortalidad celular.
En realidad, tanto la sobreproducción como la redistribución probablemente
contribuyen a los incrementos alentadores en linfocitos CD4 observados en personas
que toman TARSA. TARSA
limita el número de células que producen virus Aunque la
meta del tratamiento farmacológico es frenar la replicación del
virus, Saag advirtió que reducir la carga vírica por debajo del
límite de detección podría ocasionar efectos adversos inesperados.
Durante estudios llevados a cabo por UAB, los investigadores demostraron que una
sola célula infectada es capaz de producir alrededor de 3.000 – 4.000 viriones
en cualquier etapa de su ciclo de vida. Lo sorprendente de esta cifra es que permanece
constante sin importar la carga vírica o el número de CD4 – en otras
palabras, es la misma para personas en la etapa temprana o avanzada de la enfermedad.
El número de células que producen virus está influido por
el empleo de fármacos antirretrovíricos; un tratamiento eficaz protege
a las nuevas células de la infección, reduciendo así el número
de células que producen virus y ocasionando una reducción de la
carga vírica en la sangre. Sin embargo, el periodo de tiempo durante el
cual una célula puede producir virus es un determinante importante para
el nivel de carga vírica. Cuanto más tiempo tenga la célula,
más posibilidades hay de que el virus nuevo infecte a otras células. TARSA
disminuye la reacción específica de inmunidad al VIH Ante
este panorama, ¿ cuál es el factor que controla la durabilidad de una célula
infectada, que a su vez es un determinante crítico de la carga vírica?
La respuesta parece ser la reacción inmunológica, capaz de atacar
y eliminar células infectadas. Ante una potente reacción citotóxica
por parte de los linfocitos T (LTC, también conocida como reacción
de células asesinas), el cuerpo elimina células infectadas en la
etapa temprana de enfermedad, limitando la cantidad total de virus producido.
Ante una TLC débil, la célula infectada puede producir más
viriones, ocasionado una carga viríca más elevada. Uno de los problemas
de TARSA es que disminuye la reacción LTC al reducir el número de
células infectadas, necesarias para poner la LTC en alerta. Esta es la
paradoja del tratamiento antirretrovírico: cuanto más potente sea
el tratamiento, menos vigorosa será la reacción LTC y más
tiempo tendrá una célula infectada para producir virus. Si el tratamiento
fuera eficaz al 100% (es decir, si todo virus producido fuera benigno), esta disminución
en la función LTC no sería un problema, ya que no habría
nuevas infecciones celulares y las células ya infectadas solo producirían
virus defectuoso. Sin embargo, el tratamiento de hoy en día no es eficaz
al 100% y la evidencia sugiere que incluso las personas tratadas exitosamente
con TARSA tienen niveles bajos de crecimiento vírico e infección
celular; y que estas células infectadas serán más difíciles
de eliminar porque TARSA ha restringido la reacción inmunológica.
Inmunodeficiencia en la enfermedad por VIH
De
acuerdo con el Doctor Michael Lederman, de la Universidad Case Western Reserve,
la enfermedad VIH está asociada a una serie de defectos en los mecanismos
naturales de defensa, diseñados para proteger al cuerpo de infecciones
crónicas. Además de una deficiencia en el número de células
necesarias para luchar contra el VIH, las células presentes carecen de
funciones completas. Y hay evidencia creciente de que la sobrestimulación
del sistema inmunológico debilitado puede ocasionar efectos secundarios
destructivos. La disponibilidad de TARSA ha proporcionado nueva información
sobre la inmunodeficiencia ocasionada por la enfermedad VIH; al investigar el
modo en que TARSA restablece en parte las funciones inmunológicas en las
personas con SIDA, podemos empezar a elucidar la deficiencia en sí. Generación
de reacciones inmunológicas eficaces El buen funcionamiento
del sistema inmunológico depende del desarrollo adecuado de las células
que controlan la vigilancia inmunológica, en particular de los linfocitos
CD4 y CD8. Los linfocitos T tienen su origen en la médula ósea y
migran al timo, donde maduran y aprenden a reconocer patógenos invasores.
Las células ingenuas migran del timo, y cuando encuentran proteínas
víricas (antígenos), reaccionan al expandir y coordinar una reacción
inmunológica eficaz. Algunas de estas células se convierten en células
de memoria, y pueden proliferar rápidamente en reacción a un patógeno,
ocasionando una descarga inmunitaria más eficiente. TARSA tiene el efecto
beneficioso de aumentar tanto el número de células ingenuas como
el de las de memoria en las personas tratadas, proveyendo así más
células ingenuas capaces de reaccionar a nuevos patógenos y más
células de memoria que defiendan el cuerpo de patógenos previamente
encontrados.
Mejoras en la función inmunológica
Las
mejoras, o incrementos, en los números y funciones de los linfocitos CD4
son variables, y pronosticados por diversos factores. El incremento en el número
de CD4 es casi siempre mayor en personas con una carga vírica inicial más
elevada, posiblemente porque tienen un nivel mayor de mortalidad celular y esto
ocasiona mayor regeneración al iniciar el tratamiento. Si el número
de CD4 estaba decayendo precipitadamente antes del inicio del tratamiento, entonces
el número aumentará más rápidamente con el tratamiento.
El tamaño del timo también parece influir el nivel de incremento
CD4. Aunque la razón es todavía incierta, parece ser que cuanto
más grande sea el timo, más rápido será el incremento
de células ingenuas. sin experiencia. TARSA también ejerce efecto
sobre la función célular. El tratamiento está asociado con
el fortalecimiento de la reacción atrasada de hipersensibilidad (también
conocida como reacción cutánea). Esta reacción ocurre ante
la presencia de otros patógenos en el cuerpo como el citomegalovirus (CMV)
y la Candida. En contraste, TARSA no fortalece la reacción de inmunidad
específica al VIH, simplemente porque no hay bastantes antígenos
al VIH para despertar tal reacción. La buena noticia es que las personas
que toman TARSA son capaces de reaccionar a inoculaciones como la vacuna de la
hepatitis B, incrementando así sus reacciones de inmunidad específica.
Esto sugiere que el sistema inmunológico tratado con TARSA podría
ser funcional y que es posible incrementar la inmunidad específica al VIH
a través de inoculaciones terapéuticas, quizás con los mismos
antígenos del virus. Un aspecto interesante es que cuanto más grande
sea el timo, menos probabilidad hay de que la persona reaccione a una inoculación,
quizás porque un timo grande significa que el sistema inmunológico
está trabajando a su nivel máximo.
Otras preguntas sobre el restablecimiento
La
enfermedad VIH está implicada en una progresiva supresión inmunológica
que termina resultando mortal. Este hecho subraya preguntas clave sobre los posibles
límites del restablecimiento inmunológico en personas tratadas con
TARSA, entre ellas si durante la etapa temprana de la enfermedad hay pérdidas
de componentes vitales del repertorio inmunológico que TARSA no puede restablecer.
Por ejemplo, en personas con números CD4 actuales mayores de 200 linfocitos/mm3,
aquellas que tuvieron números más bajos en el momento de iniciar
el tratamiento corren mayor riesgo de padecer progresión patogénica,
lo cual sugiere que han sufrido una pérdida irreversible de componentes
en su función inmunológica. No se sabe todavía si hay un
límite de restablecimiento para aquellas personas que hayan experimentando
supresión vírica total con ayuda de TARSA; es probable que diversos
estudios clínicos actualmente en pie ayuden a contestar estos dilemas. Potencial
de restablecer la inmunidad específica El Doctor Eric Rosenberg,
del Hospital General de Massachusetts, presentó información sobre
el potencial de restablecer la inmunidad específica al VIH con ayuda de
TARSA. Observó que muchas infecciones víricas crónicas no
son erradicadas por el sistema inmunológico, sino controladas por una reacción
inmunológica persistente y eficaz. Entre los ejemplos notables están
la mayoría de las infecciones por herpetovirus, como el CMV y el virus
de Epstein-Barr (VEB). Se están empezando a comprender mejor los componentes
de inmunidad necesarios para tal control, que incluyen en particular la reacción
de inmunidad celular en lugar de la reacción por anticuerpos. Componentes
de la inmunidad eficaz: LTC Los datos sobre personas infectadas
por el VIH indican que las reacciones de inmunidad celular son cruciales para
la protección inmunológica. Los linfocitos T citotóxicos
(LTC) se encuentran entre los principales mediadores de este control: son capaces
de destruir células infectadas al reconocer pequeños péptidos
víricos expresados en la superficie de la célula. Los virus pasan
por una etapa muy vulnerable al infectar una célula porque pierden su capa
exterior protectora. Durante esta etapa, el virus está fabricando proteínas
para la construcción de nuevos virus, los cuales brotarán de la
superficie celular e infectarán otras células. Al mismo tiempo,
algunas de estas proteínas víricas son capturadas por la célula
y transportadas a su superficie como advertencia de que la célula está
infectada y necesita ser eliminada. Aunque hay muy poco tiempo antes de que broten
nuevos virus, en práctica los LTC pueden destruir la célula infectada
antes de que esto ocurra. También pueden destruir células después
de que haya comenzado la producción de nuevos virus, limitado la cantidad
de viriones producidos y el nivel de carga vírica. Dependencia
de los LTC en los linfocitos T ayudantes Si los LTC son
tan importantes para el control de la carga vírica, entonces ¿qué
controla la eficacia de los LTC? La respuesta es: los linfocitos T ayudantes específicos
al virus. Este hecho ha sido establecido a través de ensayos en ratones
que han sido privados de linfocitos CD4; en tales casos, los LTC no pudieron controlar
la viremia. El Doctor Rosenberg y sus colegas demostraron recientemente que las
personas VIH positivas que espontáneamente controlan su viremia sin necesidad
de tomar tratamiento antirretrovírico montan una potente reacción
específica de linfocitos T contra la proteína vírica, Gag.
De hecho, cuanto más fuerte sea esta reacción, más resulta
baja la carga vírica. Estos datos proveen una correlación en la
protección inmunológica. ¿Porqué
la mayoría de las personas carece de linfocitos T ayudantes? La
ausencia de una reacción específica T ayudante al VIH en la mayoría
de las personas infectadas es la anormalidad más obvia del repertorio inmunológico
afectado por la enfermedad VIH. La explicación es todavía especulativa,
pero muchos expertos creen que podría estar relacionada con las propiedades
de defensa exclusivas del VIH, principalmente su capacidad de seleccionar e infectar
linfocitos CD4 activados. De esta manera, desde el inicio de la infección,
el VIH selecciona estas células para la destrucción, en la etapa
crucial en que el cuerpo está generando linfocitos T ayudantes específicos
para coordinar una reacción eficaz contra el virus. El virus de hecho reduce
el número de linfocitos T ayudantes por debajo del límite necesario
para una reacción LTC eficaz. Efecto
de TARSA sobre linfocitos T ayudantes La hipótesis
de que el cuerpo genera linfocitos T ayudantes específicos al VIH durante
la etapa inicial de infección puede ser comprobada al tratar con TARSA
a personas que se encuentran en esa etapa. De acuerdo con la hipótesis,
el tratamiento prevendría la infección de linfocitos CD4 activados.
El Doctor Rosenberg presentó datos procedentes de una cohorte de más
de 20 personas en dicha etapa y demostró que el control de la viremia sí
está asociado con el desarrollo gradual de una potente y persistente reacción
de linfocitos T ayudantes, específica a la proteína Gag del VIH.
Los datos indican que toda persona infectada por el VIH intenta montar una reacción
de linfocitos T ayudantes, pero que en ausencia de tratamiento no logra mantenerla. La
interrupción estratégica del tratamiento Al descubrir que
las personas con infección aguda tratada son capaces de montar
una potente reacción específica de linfocitos T ayudantes, el Dr.
Rosenberg realizó un estudio sobre la interrupción del tratamiento,
para determinar si la reacción inmunológica generada en las personas
sería suficiente para controlar la viremia. Aunque la viremia reapareció,
lo hizo con retraso, lo cual sugiere que la reacción inmunológica
es capaz de limitar la propagación del virus. Quizás incluso más
sorprendente fue el hecho de que la reintroducción del tratamiento estuvo
asociada a un incremento mayor en el número de linfocitos T ayudantes específicos.
Estos datos indican que las personas tratadas con TARSA pueden montar una reacción
inmunológica contra su propio virus, y que el campo de la autoinmunización
merece más investigación. Además, algunas de las personas
tratadas por primera vez durante la fase crónica de la infección
también lograron restablecer su reacción específica de linfocitos
T ayudantes, lo cual sugiere que la reconstitución inmunológica
puede ser todavía una meta alcanzable en personas con la enfermedad VIH
establecida.
Restablecimiento con IL-2
El Doctor
Ronald Mitsuyasu, de la Universidad de California en Los Angeles, se encargó
de hacer la presentación final. Existe una variedad de anormalidades inmunológicas
asociadas con la enfermedad VIH; el desafío del tratamiento es desarrollar
estrategias capaces de revertir estas anormalidades. Como señalo el Dr.
Rosenberg, un trastorno mayor en la función inmunológica de las
personas VIH positivas es la ausencia de linfocitos T ayudantes específicos
al virus. Asimismo, durante las etapas más avanzadas de enfermedad, también
ocurre un trastorno cuantitativo en el número de linfocitos CD4. Es
posible que se puedan corregir ambas anormalidades con el tratamiento con IL-2.
Los linfocitos CD4 producen IL-2, una citoquina tipo TH1 que promociona la inmunidad
celular. El tratamiento con IL-2 recombinante ha sido asociado con incrementos
mayores de linfocitos CD4 en personas tratadas durante la etapa temprana de infección. Biología
de IL-2 IL-2 es una proteína producida por los linfocitos
CD4 y células asesinas naturales que promociona el crecimiento de linfocitos
T. También promociona la descarga de citoquinas secundarias y ejerce efectos
potenciares sobre la expresión de antígenos. Se puede fabricar IL-2
como proteína recombinante que retiene toda la actividad biológica
del IL-2 natural. En vista de datos que indican que la enfermedad VIH está
asociada con una deficiencia relativa de IL-2, se ha empleado la formulación
recombinante en estudios clínicos. En teoría, IL-2 es capaz de revertir
algunos de los trastornos observados en la enfermedad VIH, incluyendo aumentar
el número de linfocitos CD4, tanto células ingenuas como de memoria,
y mejorar la reacción por los linfocitos T ayudantes contra patógenos
invasores, incluyendo el VIH. Estudios
controlados del tratamiento con IL-2 Hasta la fecha se han
llevado a cabo varios estudios controlados del tratamiento con IL-2. Los datos
demuestran que IL-2 sí ejerce efectos profundos y sostenidos sobre el número
CD4 total, pero todavía no se han comprobado beneficios clínicos,
a pesar del tratamiento de docenas de personas. Se ha administrado el fármaco
por infusión intravenosa (IV) continua en personas con números CD4
mayores de 300 linfocitos/mm3, en ciclos de cinco días cada dos meses.
Este régimen produjo toxicidad frecuente, principalmente debido a síntomas
gripales como malestar y fiebre. Aunque el promedio del incremento CD4 fue de
412 linfocitos/mm3 (comparado con una pérdida de 48 linfocitos/mm3 entre
los controles), no se documentaron cambios consistentes en la carga vírica
o amplificación del repertorio CD4 que incluyera subgrupos de células
perdidas durante la enfermedad. Sin embargo, la expresión del receptor
IL-2 fortaleció con el tiempo y el número de linfocitos CD4 activados
se redujo. En un análisis final del estudio, IL-2 pareció incrementar
el número total de linfocitos CD4 pero no incrementó el repertorio
CD4 ni afectó la carga vírica. Estudios más recientes
de IL-2 han empleado la infusión subcutánea que puede ser auto administrada
y por lo tanto es más fácil de proveer a los pacientes. Aunque el
tratamiento subcutáneo con IL-2 fue asociado durante un estudio con incrementos
transitorios en la carga vírica, las elevaciones revirtieron rápidamente
al nivel basal. Se documentó un incremento por más de 200 linfocitos/mm3
en el 44% de 18 participantes, con incrementos menos impresionantes en otro tercio
de participantes. Otros estudios de IL-2 subcutáneo han proporcionado resultados
parecidos y el fármaco fue bien tolerado durante periodos prolongados de
seguimiento. Sin embargo, la toxicidad sigue siendo una limitación. Recientemente,
se han publicado datos procedentes de una gama de estudios fase III sobre IL-2.
En todos, el tratamiento fue asociado con incrementos del número CD4, pero
no se han llevado a cabo análisis de la función celular para determinar
si hay cambios cualitativos en la capacidad de estos linfocitos CD4 nuevos que
les permita reaccionar a antígenos. Un descubrimiento consistente de todos
los estudios es la falta de reducción de la carga vírica, aunque
en un estudio el tratamiento con IL-2 fue asociado con una reducción del
ADN provírico celular. Se ha reportado que la combinación de IL-2
más TARSA resulta en una mayor proporción de personas que experimentan
cargas víricas indetectables, comparado con el empleo de solo TARSA, aunque
la suspensión subsecuente de TARSA fue asociada con rebrote vírico
en todos los casos. IL-2
en la enfermedad VIH establecida Diversos estudios ahora
están investigando los efectos a largo plazo del tratamiento con IL-2 en
personas con la enfermedad VIH establecida. Estos estudios evaluarán tanto
cambios cualitativos como cuantitativos en los linfocitos CD4 durante el tratamiento,
y el efecto de IL-2 sobre la reserva vírica latente. Es teóricamente
posible que IL-2 sea capaz de estimular células latentemente infectadas,
ocasionado la descarga de virus de estas reservas. La estimulación intermitente
de la producción vírica por IL-2 también en teoría
podría ocasionar una mejora en la reacción específica de
inmunidad al VIH.
Conclusión
La disponibilidad de TARSA
ha abierto nuevas posibilidades en el campo de la restauración inmunológica.
Además, datos siguen acumulando en favor de la teoría que la reacción
de inmunidad celular es probablemente la clave del control inmunológico
de la enfermedad VIH. Los próximos avances en el tratamiento podrían
surgir de la combinación de tratamientos antirretrovíricos e inmunomoduladores,
los cuales juntos pudieran incrementar el grado y durabilidad de la supresión
del virus en las personas VIH positivas y alterar definitivamente el curso de
la enfermedad. Bruce D. Walker, MD, es Director del Centro Partners para
la Investigación del SIDA en el Hospital General de Massachusetts y profesor
asociado de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard. Christopher
Gortner es editor de las publicaciones sobre tratamientos en español de
SFAF. Revisado el 5 de enero 2001 |
