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Este artículo fue publicado en el otoño de 2000
en el Boletín de Tratamientos Experimentales Contra el SIDA, por la Fundación
anti-SIDA de San Francisco. 
Otoño 2000 Contenido
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beta@sfaf.org
| | Nuevos
fármacos anti-VIH en desarrolloPor Graeme Moyle, MD
Traducción
y adaptación de Christopher Gortner
Informe del 5o Congreso Internacional sobre el Tratamiento
Farmacológico de la Enfermedad VIH, 22-26 de octubre en Glasgow,
Escocia.
Reproducido con permiso de Ron Baker, PhD, editor
general del sitio web: HIVandHepatitis.com. El
5o Congreso Internacional sobre el Tratamiento Farmacológico de la Enfermedad
VIH en Glasgow, Escocia, se inició con diversas presentaciones fundamentales sobre
las nuevas estrategias de tratamiento en las personas VIH positivas. En particular,
el Doctor Michael Saag, de la Universidad de Alabama en Birmingham, EE.UU., presentó
un resumen de fármacos bajo desarrollo, en su mayoría en fases clínicas donde
se ha demostrado eficacia en humanos. Entre estos, hay fármacos pertenecientes
a las clases de inhibidor análogo nucleósido de la transcriptasa inversa (INTI),
análogo nucleótido (INtTI) y no nucleósido (InNTI), además de novedosos compuestos
como inhibidores de fusión e inhibidores de acceso. El Dr. Saag también comentó
sobre la identificación de compuestos candidatos como los inhibidores de integrasa,
los cuales todavía no han llegado a la fase clínica de desarrollo. 
Inhibidores análogos nucleósidos de la transcriptasa reversa
(INTR)
El Dr. Saag se enfocó en dos fármacos
nuevos en fases de desarrollo avanzado, aunque señaló que se han
aprobado o están en desarrollo clínico nuevas formulaciones de análogos
nucleósidos establecidos, tal como la formulación de capa protectora
de Videx (didanosine; ddI), el fármaco combinado Trizivir (Retrovir [zidovidine;
AZT] más Epivir [lamuvidine; 3TC) más Ziagen [abacavir], y la formulación
de descarga prolongada de Zerit (stavudine; d4T).
DAPD DAPD es un compuesto que se convierte in vivo
(en el cuerpo) en guanasina dioxalona (DXG), y se activa como formulación
de trifosfato, igual que otros INTR. Empleado como monotratamiento, este medicamento
ha demostrado reducciones de 1 – 1,5 logos en la carga vírica durante un
curso de 15 días en personas sin historial previo de tratamiento. Este
medicamento también ha demostrado eficacia in vitro (en el laboratorio)
contra una gama de virus resistente a los INTR actualmente disponibles.
Coviracil (emtricitabina; FTC) El segundo INTR en fase
avanzada de desarrollo es parecido a 3TC en su estructura. Al igual que 3TC, FTC
ha demostrado eficacia contra el VIH 1 y 2 y el virus de la hepatitis B (VHB).
Tiene la ventaja de una semivida prolongada, lo cual permite la dosificación
de una vez por día. Sin embargo, FTC comparte la misma mutación
del VIH que 3TC, la mutación 184V. Los estudios sobre el monotratamiento
con FTC por 15 días indican que el fármaco es capaz de producir
reducciones víricas de 1,5 –2 logos a la dosis de 200 mg. El
estudio
francés ‘Montana’, que fue presentado recientemente durante la ICAAC en
Toronto (17-20 de septiembre), demostró que el empleo del régimen
de una vez por día de FTC más ddI y efavirenz (Sustiva) produjo
reducciones víricas a niveles menores de 50 copias/mL a la semana 24 del
estudio, en el 93% de los participantes.
Tenofovir Tenofovir es un compuesto nucleótido
en fase avanzada de desarrollo. Hace poco se suspendieron los estudios anti-VIH
de un fármaco parecido, adefovir dipivoxila, debido a su eficacia limitada
y a su potencial de toxicidad renal (de los riñones). Por ahora,
tenofovir no se ha asociado con este riesgo. Los datos indican que podría
ser eficaz a la dosis de una vez por día y que retiene su capacidad anti-VIH
a pesar del desarrollo de diversas mutaciones de resistencia. De interés
particular es el hecho que la resistencia 184V a 3TC/FTC parece incrementar
la vulnerabilidad del VIH al tratamiento con tenofovir. Un estudio clínico
de combinación, que evaluó la intensificación de dosis en
personas con historiales de tratamiento con análogos nucleósidos,
indicó que la dosis de 300 mg de tenofovir, tomada una vez por día,
ocasionó un promedio de reducción vírica de 0,7 logo. Se
documentaron reducciones parecidas en las personas resistentes a AZT, con la mutación
184V, y/o resistencia a los InNTI y a los inhibidores de proteasa (IP). En este
estudio, sin embargo, no se documentaron incrementos de CD4 significativos. El
Dr. Saag postuló que la falta de incremento de CD4 podría explicarse
por el hecho de que los participantes ya habían reaccionado bien al tratamiento
antirretrovírico previo, quizás incluso que experimentaron incrementos
CD4 anteriores, y que por ello no se habían visto afectados por la inclusión
de tenofovir en sus
regímenes establecidos.
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa
(InNTI) Varios de los compuestos en esta clase se encuentran
en la fase de desarrollo clínico. Uno de estos, Coactinon (emivirina; MKC
442), es técnicamente un análogo nucleósido pero tiene actividad
nNTI. Los estudios del monotratamiento de 15 días con MKC 442, a la dosis
de 750 mg, señalaron una reducción vírica máxima de
1,5 logo. Un estudio sobre el tratamiento de combinación de MKC 442 más
2 INTI en personas sin historial de tratamiento documentó a la semana 48
reducciones víricas a un nivel menor de 50 copias/mL pero solo en el 30-42%
de los participantes. Estos datos son desalentadores y han retrasado la aprobación
de MKC 442. Los estudios actuales están evaluando la capacidad del fármaco
contra InNTI comparables. Otros fármacos candidatos en esta clase
son de interés debido a las mejoras introducidas en su perfil farmacológico
y/o a su potencial de resultar eficaces contra cepas del VIH con al menos una
mutación que confiera resistencia a los InNTI actuales. Uno es Capavirina
(AG-1594), el cual probablemente podrá ser tomado en la dosis de 2.100
mg (3 tabletas) dos veces al día, con comida. Más de 10 días
de monotratamiento con AG-1594 ocasionó reducciones víricas de 1,6
-1,8 logos; in vitro el no nucleósido parece ser eficaz contra la
mutación de resistencia. La empresa farmacéutica DuPont
Pharmaceuticals está patrocinando el desarrollo de una variedad de compuestos
candidatos derivados de la quinazolinona, incluyendo DPC 961, 963, 082 y 083.
Estos compuestos parecen ser eficaces, o por lo menos tienen poca atenuación
en su eficacia, ante la presencia de mutaciones de resistencia a los InNTR actuales,
aunque las mutaciones dobles como 103N + 100I todavía son un obstáculo.
Varios de estos compuestos presentan una semivida prolongada, lo cual podría
permitir la dosificación de una vez por día.
Inhibidores de proteasa (IP)
Lopinavir/Ritonavir (Kaletra) Durante su informe sobre
los inhibidores de proteasa, el Dr. Saag mencionó la aprobación
reciente en los EE.UU., y la disponibilidad mediante el programa de acceso expandido
en Europa, del IP de combinación Kaletra (lopinavir/ritonavir; ABT-378),
fabricado por los Laboratorios Abbott. Kaletra ha demostrado una eficacia superior
como parte de un régimen de dos dosis por día, comparado con un
régimen con nelfinavir de tres dosis al día. Sin embargo, por ahora
no se ha establecido si se debe usar éste fármaco como IP de primera
línea (tratamiento inicial), o si debe guardarse para el tratamiento de
salvamento, en el cual también ha demostrado potente eficacia antivírica
en combinación con otros fármacos nucleósidos y no nucleósidos.
Tipranavir Entre los fármacos IP de interés,
está tipranavir, fabricado por Boerhringer Ingelheim, el primer inhibidor
de proteasa no peptidolítico en desarrollo clínico. Este IP ha demostrado
eficacia en un estudio de aumento de dosis; sin embargo, su mecanismo farmacocinético
(disposición del fármaco en el organismo) no es favorable y probablemente
se requerirá la inclusión de ritonavir (Norvir) en el régimen
para aumentar la actividad de tipranavir. Tipranavir se encuentra en estudios
fase 2. BMS
232632 BMS 232632, de Bristol-Meyers Squibb, es un inhibidor
de proteasa peptidolítico parecido en su diseño a los IP actualmente
disponibles. Sin embargo, este fármaco parece tener mejor farmacocinética,
lo cual podría permitir la dosificación de una vez por día.
El efecto secundario principal asociado con BMS 232632 ha sido una
elevación de la bilirrubina indirecta, cuyo mecanismo está relacionado
con una variación genética entre la población, descrita recientemente
durante la 40a ICAAC en Toronto. Una ventaja importante con respecto a BMS 232632
que se observó durante los primeros estudios es que el fármaco no
parece estar asociado con elevaciones significativas de triglicéridos o
colesterol.
DMP 450 DMP 450 es un IP de urea cíclica que tiene
una semivida de 9 horas, lo cual permite la dosificación de dos veces al
día. En un pequeño estudio de 48 semanas de DMP 450 en combinación
con análogos nucleósidos entre personas sin historial de tratamiento,
la combinación ocasionó reducciones víricas de 2,5 - 3 logos,
con las cargas de al menos el 60% de los participantes resultando menores de 50
copias/mL a partir de la semana 48.
DPC 681, 684 y AG 1776 DPC 681 y 684, dos compuestos bajo
desarrollo por DuPont, han demostrado una limitada atenuación de su
eficacia ante la presencia de cepas víricas resistentes a los IP actualmente
disponibles. Se ha suspendido el desarrollo de otro candidato, AG 1776,
de Agouron Pharmaceuticals. La empresa tiene planes de desarrollar análogos
con el compuesto original, para poder determinar es posible mejorar la farmacología,
seguridad y eficacia de este IP particular.
Inhibidores de fusión y de acceso
Aunque
hay necesidad e interés considerable en fármacos de todas las clases
disponibles, particularmente si demuestran eficacia contra el virus resistente
a fármacos actualmente aprobados, todavía hacen falta nuevos y novedosos
compuestos que ataquen diferentes puntos en el ciclo de reproducción del
VIH. El campo más alentador por ahora es el de los fármacos que
interfieren en el acoplamiento, fusión o acceso del VIH a la célula.
(Para mayor información, consulte el artículo "Cortando el
Paso" en la página 23). Es posible que se pueda afectar
el proceso de acoplamiento celular a través de nuevas versiones de CD4
soluble que se encuentran bajo investigación in vitro y a través
de compuestos que inhiban los receptores CXCR4 o CCR5, desencadenantes clave de
cambios en la glicoproteína vírica superficial, gp141, abriendo
así el paso a la fusión posterior del VIH a una célula humana.
Al acoplarse con el receptor quimioquino, gp 141 pasa por un cambio estructural
durante el cual algo parecido a un anzuelo vírico es lanzado en la superficie
de la célula. El anzuelo contiene una terminal C y una terminal N; juntos,
forman una especie de "horquilla" que permite que el virus se acerque
a la célula, facilitando la fusión.
T-20 y T-1249
Varios compuestos peptidiolíticos,
tales como los de Trimeris Pharmaceuticals y los de Laboratorios Roche, T-20 y
T-1249, destacan por su capacidad de poder acoplarse a la terminal N de la horquilla
y bloquear el paso final de su formación, evitando la conexión entre
virus y célula, y su fusión. Varios estudios de exploración
de dosis con T-20 han indicado que la dosis de 100 mg cada 12 horas puede ocasionar
reducciones víricas en 1,5 logo aproximadamente después de solo
18 días de tratamiento. El análisis exhaustivo a partir de la semana
48 de un estudio de combinación de salvamento indicó una reducción
vírica sostenida de 1 – 1,5 logo en personas con virus resistente a todas
las clases de fármacos
disponibles. La desventaja de los
compuestos antifusión es que son administrados por inyección subcutánea,
aunque las nuevas formulaciones están facilitando la dosificación
de estas inyecciones, permitiendo una administración relativamente
fácil y cómoda de dos veces al día. Puesto que estos compuestos
son derivados de péptidos y administrados por vía subcutánea,
hay poca probabilidad de que ocasionen interacciones significativas con los antirretrovíricos
actualmente disponibles.
Conclusión
El último tema de
la presentación del Dr. Saag fue el potencial del inmunotratamiento, en
particular si podemos aprender de las personas VIH positivas que no experimentan
progresión de la enfermedad a largo plazo. Muchas de estas personas manifiestan
una reacción citotóxica significativa por parte de sus linfocitos
CD8, y hay esperanza de que se pueda reproducir esta reacción de control
natural anti-VIH en más personas. Hay varias estrategias bajo estudio,
entre ellas las técnicas de estimulación antigénica, tales
como los tratamientos basados en inoculaciones; el uso de interrupciones estructuradas
del tratamiento (ITT), o el empleo de inmunomoduladores como interleucina 2 para
movilizar las células CD4 y aumentar la actividad y eficacia de las CD8. BibliografíaSaag,
M. New antiretrovirals: perspectives and promises. Keynote Lecture. October 22,
2000. 5th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection. October 22-26,
2000. Glasgow, Scotland. Revisado el 5 de enero
2001 |
