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Este artículo fue publicado en el otoño de 2000
en el Boletín de Tratamientos Experimentales Contra el SIDA, por la Fundación
anti-SIDA de San Francisco. 
Otoño 2000 Contenido
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el paso:
Inhibidores de fusiónpor
L. Joel Martínez
Traducción de Esteban Ibisch
Cuadro: IF en desarrollo
La replicación del VIH requiere la fusión del virus con
células humanas y su integración en el ADN celular. De manera
parecida, los medicamentos actualmente aprobados tienen que penetrar en
estas células para ejercer un efecto terapéutico.
Quizás porque esta batalla entre virus y medicamento ocurre en
un ámbito celular, los expertos han anticipado desde hace tiempo
el desarrollo de efectos secundarios a largo plazo. Estos efectos secundarios,
como por ejemplo neuropatía periférica, pancreatitis, anemia
y otros, han formado parte del cuadro clínico del VIH desde el
principio, pero entonces se consideraron reacciones aisladas, asociadas
con medicamentos específicos. Hoy en día, a medida que las
personas VIH positivas disfrutan de una mayor longevidad, ha empezado
a surgir una variedad más amplia de toxicidad fundamental, con
una frecuencia desalentadora.
El descubrimiento sobre el modo de evitar que el VIH penetre en las células
y las infecte es una estrategia vital. De hecho, la simplicidad del concepto
cautiva. Si el virus no puede penetrar en las células que necesita
para su ciclo de vida, entonces no puede reproducirse, y por lo tanto
se acaba la pesadilla.
La idea de bloquear la fusión del VIH con las células tiene
muchos beneficios; uno de ellos es evitar las interacciones inesperadas
entre los medicamentos y las células. Estas interacciones todavía
no se comprenden por completo, pero muchos científicos sospechan
que están relacionadas con el aumento de anormalidades metabólicas
como la acidosis láctica. En cualquier caso, asaltar a las células
del cuerpo con más compuestos químicos no parece ser la
mejor estrategia. Y por muy alentadora que parezca la idea de bloquear
la fusión celular por el VIH, la verdad es que hasta hace muy poco
tiempo nadie sabía cómo hacerlo.
Ensayos iniciales
El conocimiento sobre
el modo en que el VIH usa las células ha mejorado considerablemente en
los últimos años, pero a finales de 1980 el concepto del acceso
vírico era todavía elemental. Los investigadores sabían que
el VIH se acoplaba a una molécula llamada CD4 en la superficie de ciertas
células inmunológicas especializadas, y que la presencia de este
receptor identificaba a la célula como linfocito T CD4 o, más específicamente,
como linfocito T CD4 +. Por lo tanto, lo único que los investigadores habían
elucidado con certeza es que el primer paso para la infección de una célula
por el VIH es el acoplamiento del virus a la molécula CD4. Con excepción
de esta información básica, se conocía poco acerca del modo
en que el virus penetraba en la célula. Empleando esta limitada
información, un grupo de científicos desarrolló la idea de
inundar el cuerpo con moléculas CD4 "falsas" que se vinculasen
al virus y evitaran el acomplamiento real de los linfocitos inmunológicos
con el CD4. Aunque aparentemente ingenua, la idea era prometedora. En 1988, datos
procedentes de estudios in vitro sugirieron que el CD4 recombinado (artificial)
soluble podría competir de manera apropiada con el CD4 natural de los linfocitos
y quizás lograría así prevenir la infección celular.
Además, el CD4 soluble pareció ser sinérgico in vitro
con zidovudina (AZT, Retrovir), el único fármaco aprobado en ese
tiempo. Pero en contraste radical con el éxito obtenido en los
ensayos de laboratorio, el CD4 soluble resultó ser un fracaso total cuando
se empleó en pacientes. No ejerció efecto antivírico alguno,
y los ensayos siguientes confirmaron un fenómeno que desde entonces ha
sido el obstáculo de varios esfuerzos terapéuticos, y es que las
cepas del VIH desarrolladas en el laboratorio no siempre reaccionan como las cepas
del cuerpo. Además, el CD4 soluble fue procesado tan rápidamente
por el cuerpo que no se pudo sostener el nivel terapéutico necesario ni
aun administrando el medicamento por vía intravenosa. A pesar
de la decepción por los resultados del CD4 soluble, se llevaron a cabo
otros ensayos que trataban de interferir la fusión celular por el VIH,
todos sin éxito. Algunos resultaron incluso dañinos, pero desde
entonces se ha aprendido bastante sobre el modo en que el VIH logra acceder a
las células.
Los pasos de la fusión celular
Entre
1995 y 1997, los científicos aislaron ciertas substancias químicas
conocidas como betaquimioquinas que parecían ejercer un efecto inhibidor
sobre la replicación vírica. Estas quimioquinas, denominadas RANTES,
MIP-1 alfa y MIP-1 beta, participaban en los procesos inflamatorios del cuerpo,
mientras que otra proteína, llamada factor derivado estromal (SDF-1), participaba
en la identificación y movilización de linfocitos para que estos
se trasladaran al tejido inflamado. No se sabía por qué estas quimioquinas
ejercían efectos inhibidores sobre la replicación del VIH; fue más
tarde cuando se descubrió que las quimioquinas se acoplaban naturalmente
con dos moléculas del linfocito CD4. Se determinó que el primer
grupo de quimioquinas (RANTES, MIP-1 alfa y MIP-1 beta) se acoplaban a una molécula
llamada CCR5 en la superficie del linfocito CD4. SDF 1 se acoplaba a otra molécula
CD4 llamada CXCR4. Esta fue la primera señal de que las sustancias químicas
naturales podrían interferir en la fusión vírica. Parece
un poco complicado, pero lo cierto es que cuando estas quimioquinas están
presentes logran inhibir la replicación del VIH. No fue hasta más
tarde que los científicos se dieron cuenta de que las quimioquinas ejercían
su efecto inhibidor debido a que el VIH no solo tiene que ocupar la molécula
CD4 para poder penetrar en una célula, sino que además debe acoplarse
con uno de los receptores CCR5 y CXCR4. Cuando las quimioquinas se agregan en
cantidades suficientes, ocupan todos los receptores y el VIH no puede completar
su fusión.
El papel de los receptores secundarios
El
acoplamiento al CD4 es por lo tanto el paso inicial en el proceso de fusión
celular; el segundo paso es el acoplamiento posterior a la molécula CCR5
o CXCR4. Los científicos descubrieron entonces que CCR5 y CXCR4 se fijan
a cepas diferentes del VIH. CCR5 es bien conocido hoy en día por su capacidad
de fijación al virus "trópico M", o la cepa que no induce
sincicio (masa de células), asociado principalmente con la infección
inicial y la enfermedad temprana. CXCR4 se fija al virus de "trópico
T", o inductor de sincicio, cepa asociada con la enfermedad avanzada. Al
identificar dos pasos en la fusión celular – el acoplamiento a CD4 y a
CCR5 o CXCR4 - muchos laboratorios en todo el mundo se lanzaron a buscar métodos
destinados a interferir en la capacidad del virus para acoplarse a estos receptores.
Apoyo de la naturaleza
 Todavía
hay incertidumbres que subyacen al bloqueo o manipulación de los
receptores secundarios. A fin de cuentas, desempeñan funciones
naturales además de mediar en la fusión vírica. Si
interferimos con ellos, ¿bloquearíamos parte de sus funciones celulares
esenciales? Al mismo tiempo, se ha descubierto algo que anima a los científicos
a seguir adelante. En el curso de evaluación de ciertos individuos
que habían sido expuestos múltiples veces al virus pero
nunca resultaron infectados, se observó que tales personas tenían
mutaciones naturales que bloqueaban la manifestación de los receptores
CCR5. Las personas con dos mutaciones y sin manifestación de CCR5
resultaron tener mayor protección contra la infección en
sí; y en las personas VIH positivas se ha descubierto que una clase
de mutación causa un defecto en los receptores de CCR5 y la progresión
patogénica es más diferida que en las personas sin esta
mutación (no se ha determinado el grado exacto de protección,
ya que es posible que en ciertas circunstancias el VIH emplee otros receptores.)
Las mutaciones en los receptores secundarios no parecen ser dañinos
para la salud. Dos observaciones favorables también han surgido
del estudio de estas personas: primero, el bloqueo o reducción
del CCR5 posiblemente no perjudica a la función saludable de las
células; y segundo, el CCR5 podría de hecho tener una función
vital en la infección vírica de las células.
Los receptores probablemente desempeñan funciones vitales
en el desarrollo fetal. Los científicos han desarrollado ratones
genéticamente alterados que no manifiestan el receptor CXCR4, y,
aunque los ratones no sobrevivieron lo suficiente, sus embriones desarrollaron
anormalidades graves en el sistema inmunológico, el sistema cardiovascular,
y el sistema nervioso central. Investigadores en Japón han demostrado
que la eliminación del gen SDF-1, quimioquina que se acopla a CXCR4,
también causa graves anormalidades en los ratones. Otros investigadores
que han estudiado el receptor CXCR4 creen que éste podría
ser esencial para el desarrollo fetal pero quizás no sea necesario
después del nacimiento (Science, 280, p.825, 1998). Por
lo tanto, continúan desarrollándose investigaciones acerca
de posibles maneras de bloquear el CXCR4.
IF en desarrollo
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Más preguntas por contestar
Aunque
parece claro que el bloqueo de CCR5 puede jugar un papel importante en la inhibición
de la infección de nuevas células por el VIH, todavía quedan
dudas por resolver. Por ejemplo, ¿podría tal bloqueo resultar en un cambio
por parte del virus hacia el uso de CXCR4, el receptor asociado con la enfermedad
más avanzada y las cepas más virulentas? ¿O podría el bloqueo
de los dos receptores ocasionar una evolución en el VIH que le predisponga
a emplear otros receptores disponibles? Durante la 7a Conferencia sobre
los Retrovirus y Enfermedades Oportunistas, investigadores presentaron datos preliminares
que indican que el bloqueo de CCR5 no promueve un cambio hacia el uso de CXCR4
por parte del VIH (abstractos S 17 y S 18, San Francisco 2000) y que es más
probable que haya un cambio de CXCR4 a CCR5. La posibilidad de que el VIH pueda
evolucionar y emplear otros receptores todavía existe, pero por ahora los
científicos creen que tal cambio es poco probable (Science, 280,
p.825, 1998). Aunque todavía no se han elucidado todos los efectos
potenciales de la interferencia con los receptores CCR5 o CXCR4, varios grupos
han empezado a producir compuestos capaces de inhibir el acoplamiento del VIH
a uno de los co-receptores o compuestos que manipulen su manifestación
de quimioquinas. El Cuadro detalla compuestos actualmente bajo investigación.
Un enfoque diferente
Algunos investigadores
han concentrado sus esfuerzos en la manipulación de los receptores secundarios
y otros en interferir en el mecanismo que el VIH emplea para penetrar en la membrana
de una célula. Compuestos como pentafusida (T-20), y su sucesor probable
T-1249, funcionan al interferir en el denominado mecanismo de "horquilla"
de una de las proteínas del VIH, que se despliega en forma de bisagra y
se extiende para arponear la membrana celular. Luego se enrolla en sí mismo
para permitir que el virus se acerque a la membrana. El efecto de los inhibidores
farmacológicos como T-20 es semejante a la creación de una gran
confusión en el momento preciso en que el mecanismo se despliega, la cual
impide que vuelva a enrollarse en sí mismo. El mecanismo e impacto
exitoso de T-20 han sido bien establecidos por los estudios clínicos y
T-20 probablemente será el primer fármaco inhibidor de la fusión
aprobado por la FDA. Los estudios de fase III ya están en pie, pero a pesar
de sus beneficios aparentes T-20 no está exento de problemas. Su fabricación
es complicada y el compuesto consiste en un péptido grande de 36 aminoácidos
que, bajo su formulación actual, requiere inyecciones subcutáneas
dos veces al día y no permite el desarrollo de una formulación oral.
Y la resistencia a T-20 por el virus ha sido tan bien documentada que es probable
que, como en el caso de los demás antirretrovíricos actuales, habrá
que tomarlo en combinación con otros fármacos. En cuanto a sus ventajas,
T-20 podría funcionar contra todas las cepas del VIH, ya que todas emplean
el mismo mecanismo para llevar a cabo su fusión celular. Además,
datos clínicos provisionales indican que T-20 podría ser sinérgico
con otros inhibidores de fusión bajo desarrollo (consulte el Cuadro).
El tema de la disponibilidad de T-20 mediante un programa de acceso
expandido1 ha estado al frente de la agenda de muchas organizaciones
activistas. Durante una reunión con las compañías
fabricantes de T-20 - Trimeris y Roche Pharmaceuticals – los representantes
señalaron que estaban considerando un programa de acceso expandido.
Sin embargo, dificultades en la fabricación y suministro del fármaco
podrían limitar la duración y el alcance de tal programa.
Una nueva formulación del compuesto que permitirá menos
inyecciones está actualmente bajo investigación entre participantes
de los primeros estudios, y se ha notificado que hay algunos avances en
cuanto a la producción más eficaz de T-20.
A pesar de esto, hasta el momento, las fuentes oficiales de Trimeris
no se han comprometido a dar detalles específicos sobre un programa
de acceso expandido, lo cual es trágico para las personas que no
pueden construir un régimen viable sin T-20. Trimeris asegura que
ha sugerido a la FDA la inclusión de una sección en su propuesta
de estudio en fase III que incluya a personas con tratamiento antirretrovírico
previo. El diseño de dicha sección permitiría el
mejor tratamiento disponible, determinado mediante pruebas genotípicas
y fenotípicas y basado en el estado clínico y en el historial
de cada paciente. Para acceder al estudio, los participantes tendrán
que tener una carga vírica de al menos 5.000 copias/mL, pero no
habrá límites en cuanto al número de linfocitos CD4.
Aunque este estudio ayudará a muchos que necesiten regímenes
de tercera o cuarta línea, no es un sustituto para un programa
de acceso expandido, en el cual todos los que requieran el fármaco
tendrán oportunidad de acceder al mismo. Incluso si la FDA aprueba
el protocolo tal como ha sido propuesto, los residentes en partes del
país donde no haya estudios clínicos de T-20 serán
excluidos y no tendrán acceso a un fármaco único
que, en algunos casos, podría salvarles la vida.
Mas allá de la fusión en la membrana
Otras
investigaciones sobre los inhibidores de fusión han proporcionado nuevas
e intrigantes observaciones que podrían proveer una idea sobre el futuro
de esta clase de fármacos. Varios grupos están desarrollando moléculas
más pequeñas que permitan la formulación de inhibidores de
fusión orales, y por lo menos una compañía está desarrollando
un compuesto que no solo se acopla al virus sino que aporta además una
dosis letal de radiación a células infectadas. Un investigador
que atrajo atención durante la reciente 7a CROI es el Doctor Peter S. Kim,
del Instituto Whitehead de Investigación Biomédica del Instituto
de Tecnología de Massachusetts e Instituto Médico Howard Hughes.
Kim y su equipo fueron los primeros en identificar lo que parece ser una parte
vulnerable de una de las proteínas externas fundamentales del VIH, la glicoproteína
(gp) 41. Esta proteína es expuesta transitoriamente durante el proceso
de fusión pero se cree que su enlace bloquearía la fusión
vírica. Además es posible que la gp41 se pueda bloquear con un compuesto
de bajo peso molecular actualmente bajo desarrollo y con la posibilidad de presentarse
como fármaco oral. Gp41 es una proteína conservada; en otras palabras,
no varía de virus a virus ni de cepa a cepa. Kim y sus colegas han empleado
cristalografía por rayos X para descifrar su estructura. El proceso de
identificación de moléculas capaces de funcionar contra gp41 acaba
de empezar, pero podría llegar a representar uno de los campos de investigación
más importantes para el futuro del tratamiento anti-VIH. En conclusión,
los inhibidores de fusión podrían ser la próxima arma anti-VIH.
Desdichadamente, casi todas las investigaciones al respecto son recientes y con
excepción de T-20 el desarrollo y aprobación de medicamentos eficaces
tomará tiempo. L. Joel Martínez trabaja en el Centro del
SIDA en Houston, Texas. Revisado el 5 de enero 2001 |
