Este artículo fue publicado en noviembre de 1998 en el Boletín de Tratamientos Experimentales Contra el SIDA, por la Fundación anti-SIDA de San Francisco.

Noviembre de 1998 Contenido

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Tuberculosis

por Liz Highleyman
Traducción de Clara Maltrás

La tuberculosis (TB) es una de las enfermedades más temidas de la humanidad. Se calcula que una tercera parte de la población del mundo está infectada con la bacteria de la TB. Aunque los fármacos empezaron a mantener bajo control la enfermedad a finales de los años 40, la TB sigue ocasionado mayor mortalidad a nivel mundial que cualquier otra enfermedad infecciosa.

La infección por TB no es lo mismo que la enfermedad TB activa. Nueve de cada diez personas con un sistema inmunológico sano que están infectadas por la bacteria no desarrollan la enfermedad activa, la cual resulta 100 veces más elevada en las personas VIH positivas. Quienes padecen la infección por tuberculosis se sienten bien, no muestran síntomas, y no pueden transmitir la enfermedad a otras personas. Sin embargo, en ciertos casos, el sistema inmunológico no es capáz de controlar la TB y puede desarrollarse la enfermedad activa.

Historia

Los seres humanos han sufrido plagas de la TB desde la prehistoria. Se han hallado momias egipcias y peruanas que muestran síntomas de la TB. En Europa, durante el siglo XVII, la mayoría de la población estaba infectada por TB y una cuarta parte de las muertes producidas son atribuibles a la enfermedad. La bacteria causante de la TB fue descubierta por Robert Koch en 1882.

La TB se conocía en el pasado con el nombre de tisis debido a que las personas que tenían la enfermedad experimentaban un lento desgaste. Antes de disponer de fármacos anti-TB, se enviaban a las personas que padecían la enfermedad a sanatorios donde podían recuperarse con el aire fresco, el descanso, y una dieta saludable, y también para prevenir la transmisión a otras personas. En la época anterior al empleo de fármacos, la enfermedad de TB progresiva resultaba con frecuencia mortal.

A finales del siglo XIX empezaron a usarse radiografías de pecho para monitorizar la TB y dos científicos franceses desarrolaron una vacuna anti-TB conocida como Bacille Calmette-Guérin, o el BCG. En 1944 la estreptomicina fue el primer antibiótico que se empleó satisfactoriamente para tratar a una persona con la TB avanzada. Sin embargo, en poco tiempo se formaron cepas de TB resistentes al fármaco, lo que evidenció la necesidad de aplicar un tratamiento de combinación..

Epidemiología

En los EE.UU., el índice de TB comenzó a aumentar a mediados de los años 80 después de la reducción mostrado en las tres décadas anteriores. La incidencia de TB aumentó un 15% entre 1984 y 1991. Este incremento se ha atribuido a la combinación del inicio de la epidemia del SIDA, al aumento de la inmigración, y a la disolución de la infraestructura del sistema público de salud. La resurreción de la enfermedad como epidemia sirvió de alerta y los departamentos de salud empezaron a dedicar más recursos al control de la TB. Después de haber alcanzado su cota máxima en 1992, el índice de la TB entre las personas nacidas en los EE.UU, ha reducido durante los últimos cinco años (véase la Figura 1). En 1997 se registraron un total de 19.855 casos de la enfermedad TB activa (un índice de 7,4 por cada 100.000 personas). En San Francisco, este índice resultó el doble que en California, y cuatro veces superior al índice nacional. Se estima que en EE.UU. hay 10 a 15 millones de personas infectadas por la TB que no padecen la enfermedad activa.

La incidencia de la TB se mantiene estable en los residentes estadounidenses extranjeros. Cerca del 40% de las personas infectadas por TB en los EE.UU. nacieron en el extranjero, y muchas de ellas fueron infectadas en sus países de origen. El índice de la TB para aquellas personas nacidas en el extranjero es 4-5 veces mayor que el de las personas nacidas en los EE.UU.

A nivel global, la TB resulta más común en países en vías de desarrollo, especialmente en África, Asia, Latinoamérica y, de forma creciente, en el este de Europa. Se calcula que hay 8 a10 millones de nuevos casos de la enfermedad por TB y tres millones de muertes debidas a la TB cada año. El Banco Mundial estimó el pasado mes de agosto que la TB es responsable a nivel mundial de más del 25% de muertes evitables en los adultos. El pasado marzo, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró que los esfuerzos globales para controlar y eliminar la TB se han estancado en varios países.

La incidencia de TB varía según la raza, la edad, y el sexo. Las personas de color (incluidas las que han nacido en los EE.UU.) tienen un riesgo mayor de ser infectadas y de desarrollar la enfermedad activa que los blancos. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los EE.UU. calculan que los índices de TB son 10 veces más elevados en los asiáticos, 8 veces más elevados en afroamericanos, y 5 veces más elevados en los hispanos y nativos americanos, en comparación con la población blanca. Los investigadores opinan que es posible que los distintos grupos raciales/étnicos muestren una susceptibilidad genética variable a la TB, pero que la diferencia también puede deberse a factores socioeconómicos.

La TB es más común en niños pequeños y en los ancianos, que tienden a tener el sistema inmunológico más debilitado. En personas de mediana edad, las estadísticas indican que las mujeres son más proclives que los hombres a desarrollar la enfermedad activa, lo que posiblemente se deba a influencias hormonales;. El desarrollo de la enfermedad activa es también más propensa durante el embarazo.

Varios factores médicos y socioeconómicos predicen un riesgo más elevado de pader la infección y enfermedad por TB, incluyendo la diabetes, la silicosis (enfermedad pulmonar) la disfunción renal crónica, la desnutrición, la quimioterapia para el cáncer, el alcoholismo, el uso de drogas inyectables, la pobreza, y la estancia en centros comunales tales como centros de acogida para las personas sin hogar, las prisiones, e las ingresiones prolongadas en los hospitales.

La TB multi-resistente

A principios de los años 1990, los epidemiólogos empezaron a observar nuevas cepas de la TB resistentes a más de un fármaco de aquellos comúnmente utilizados para tratar la enfermedad, normalmente isoniazid y rifampin. Se denominaron a estas cepas como TB multi-resistente (TBMR). En 1990-91 se produjeron varios brotes de la TBMR en hospitales y prisiones de Nueva York y Florida. La mayor parte de los afectados fueron personas VIH positivas.

La TBMR se desarrolla cuando las bacterias de TB mutan de tal forma que pierden su susceptibilidad a los fármacos. Esto sucede a menudo, debido al incumplimiento de un régimen completo anti-tuberculino. Los CDC declararon que en 1997, más del 7% de las cepas de la TB analizadas en cuanto a su susceptibilidad a los fármacos se mostraron resistentes a por lo menos isoniazid, y un 1,3% eran resistentes a por lo menos isoniazid y rifampin. Se ha observado la presencia de TBMR en más de 40 estados de los EE.UU. y en otros 30 países. La OMS publicó recientemente la lista de varias "zonas calientes" en países como Rusia, India, Argentina, y Costa de Marfil donde la TB es prevalente.

El tratamiento de la TBMR se caracteriza por ser más largo y costoso que el de las cepas susceptibles a los fármacos, y el índice de mortalidad es más elevado. El desarrollo de las cepas resistentes a múltiples fármacos apoya la necesidad continua para el desarrollo de nuevos fármacos anti-TB.

La TB y el VIH - Algunos parecidos en cuanto al tratamiento

• Emplea un régimen de combinación de 3, 4, ó más fármacos
• El monotratamiento puede ocasionar resistencia en un breve plazo de tiempo
• No debe añadirse un solo fármaco cuando el régimen no funciona
• Las pruebas de resistencia pueden ayudar en los ajustes del tratamiento
• Debe consultarse a un experto en caso de que el tratamiento no funcione.
• El cumplimiento es la clave del éxito de un tratamiento

La tuberculosis y el VIH

Las epidemias de la TB y del VIH se encuentran íntimamente entrelazadas. La enfermedad VIH figura como uno de los mayores riesgos en cuanto al desarrollo de la enfermedad TB activa. La epidemia VIH afecta de manera creciente a las mismas poblaciones (personas de color, personas sin hogar, consumidores de drogas, personas de bajos ingresos) que sufren los índices más elevados de la TB. Paralelamente, las estrategias de tratamiento del VIH son cada vez más parecidas a las que se han establecido para el tratamiento de la TB (consulte el Esquema).

La Dra. Diane Bennett, de los CDC, declaró en la 12ª Conferencia Mundial sobre el SIDA que el índice de la TB en las personas VIH positivas que viven en los EE.UU. supera por más de 40 veces el índice en la población general. A nivel mundial, la TB es la primera causa de mortalidad en las personas VIH positivas. En 1993, se añadió la TB a la lista de afecciones que constituyen un diagnóstico del SIDA. El índice del VIH en las personas con la TB activa resulta también elevado. En un reciente estudio de 118 pacientes con la TB, realizado en Atlanta, alrededor del 40% tenía padecía la enfermedad VIH no diagnósticada.

Algunos prometedores estudios sugieren que la terapia combinada con anti VIH o TARSA (tratamiento anti-retroviral sumamente activo) puede traer mejora clinicas a aquellos infectados con TB que estan infectado de HIV y TB. Un reporte de la Conferencia de SIDA en Julio mostro que el TARSA redujo 50% el porcentaje de la enfermedad de TB en Sao Paolo, Brazil en 1997.

En aquellas personas que han sido infectadas por la TB previamente, la infección por el VIH incrementa el riesgo de desarrollar la TB activa en un aproximado de 100 veces. Entre las personas VIH positivas infectadas por la TB,1 de cada 10 tienen una proclives a desarrollar la TB activa, en comparación con 1 de cada 10 durante toda la vida para las personas VIH negativas infectadas por la TB. Las personas VIH positivas pueden experimentar una progresión más rápida de la enfermedad TB. Se piensa que este hecho está relacionado con el debilitamiento de la actividad de los linfocitos T. Varios estudios alentadores sugieren que el tratamiento de combinación anti-VIH puede llevar a una mejoría clínica de la enfermedad TB en personas co-infectadas por la TB y el VIH. Además, la TB parece acelerar la progresión a la enfermedad VIH, lo cual posiblemente se deba a la producción incrementada de citoquinas y a la estimulación de la replicación viral.

Asimismo, la TB puede manifestarse de forma diferente en las personas VIH positivas. Las personas VIH positivas corren un riesgo más elevado de padecer la TB extra-pulmonar. La Dra. Mary Reichler presentó los resultados de un estudio que incluía a más de 7.000 personas con la TB y el VIH durante la conferencia sobre el SIDA celebrada el pasado julio. La Dra. Reichler descubrió que las personas VIH positivas eran casi dos veces más proclives a padecer la TB pulmonar/extrapulmonar que las personas VIH negativas (el 55% contra el 29%). También descubrió que las personas VIH positivas eran más proclives a estar infectadas por la TBMR. Otros investigadores de la conferencia declararon una mayor incidencia de meningitis por la TB (infección de las membranas que rodean al cerebro) y de pericarditis por la TB (infección del corazón) en personas VIH positivas.

Afortunadamente, la prevención y tratamiento de la enfermedad TB activa a través de regímenes estándar de primera línea son eficaces tanto en las personas VIH positivas como en las VIH negativas. En el pasado, muchos expertos recomendaron un tratamiento de mayor duración para las personas VIH positivas, pero los estudios recientes han demostrado que el tratamiento de corto plazo resulta adecuada en la mayoría de los casos. En general, se emplean los mismos fármacos para las personas VIH positivas que para las VIH negativas. La única diferencia es que quienes estén tomando los inhibidores de proteasa deben sustituir rifampin por rifabutin (consulte la sección siguiente sobre efectos secundarios e interacciones farmacológicas).

Patogénesis de la enfermedad TB

La tuberculosis es causada por la Mycobacterium tuberculosis, una bacteria aeróbica de forma de bastoncillo que se describe como rápida al ácido porque permanece manchada al ser lavada en un baño de ácido.

La infección primaria constituye la entrada inicial de la TB en el cuerpo. En la mayor parte de los casos, la TB permanece inactiva en los pulmones. La reactivación, o recrudecimiento, se produce cuando el sistema inmunológico no puede mantener bajo control la TB latente. La enfermedad activa tiene más tendencia a manifestarse en los 2 años que siguen la infección.

Cuando se inhala la bacteria de TB, éste se aloja en pequeñas bolsas de aire, llamadas alvéolos, que se encuentran dentro de los pulmones. Allí, la bacteria se sumerge en los macrófagos alveolares, un tipo de linfocito blanco que forma parte del sistema inmunológico. A medida que van muriendo los macrófagos, las bacterias liberadas se sumergen en otras células inmunológicas, como los neutrófilos y los monocitos, que son atraídos hacia las células por mensajeros químicos denominados citoquinas. Por lo general, el cuerpo comienza a desarrollar una reacción inmunitaria mediada por las células en un plazo de 2-4 semanas. Esta reacción inmunitaria depende del funcionamiento de los linfocitos T y se encuentra disminuida en las personas VIH positivas.

Con el transcurso del tiempo, el sistema inmunológico aisla las bacterias de TB mediante una estructura defensiva denominada tubérculo o granuloma, que consiste en un núcleo de células gigantes con la TB rodeadas por células epitelioides, linfocitos, y macrófagos. Una vez formado el tubérculo, las células interiores mueren. Este proceso se conoce como necrosis caseosa. Los tubérculos pueden estallar, liberando las bacterias y dejando un agujero o cavidad en el pulmón. Este proceso puede llegar a producir cicatrices y depósitos de calcio que pueden dar acogida a otras bacterias inactivas y constituir una fuente de reactivación posterior.

Las células inmunológicas que contienen bacterias de TB pueden migrar a los nódulos linfáticos regionales. Si el sistema inmunológico es demasiado débil o el número de bacterias es muy elevado, es posible que la fórmula del tubérculo no sea capaz de controlar adecuadamente las bacterias, que a su vez pueden introducirse en la corriente sanguínea, dando lugar a una afección conocida como la TB diseminada. En la TB miliar, la infección se establece en múltiples lugares por todo el cuerpo.

La TB afecta a los pulmones en el 85% de los casos (TB pulmonar), pero puede afectar casi cualquier parte del cuerpo, incluyendo el hígado y los riñones, el estómago y los intestinos, los huesos, el cerebro y la médula espinal. La TB extrapulmonar resulta más común en los niños y en las personas inmunocomprometidas.

Es posible que una persona infectada con TB que haya recibido el tratamiento preventivo o el tratamiento para la enfermedad activa se infecte de nuevo con otra cepa diferente de TB, pero esto no resulta frecuente ya que la infección anterior confiere una cierta inmunidad protectora.

Síntomas de la TB

Una persona con la infección TB latente no muestra síntomas. Los síntomas de la enfermedad pulmonar activa consiste en una tos de más de dos semanas de duración, expulsión de fluido pulmonar (que puede contener sangre) y dolor de pecho. Si se padece la enfermedad TB activa en cualquier parte del cuerpo puede experimentarse fatiga, debilidad, malestar, falta de apetito, pérdida de peso, y fiebre y/o escalofríos (incluyendo sudores nocturnos). La TB no tratada puede ocasionar un desgaste agudo y resultar mortal.

Si la TB se propaga por la corriente sanguínea, puede desarrollarse una meningitis por TB. Entre los síntomas, figuran el dolor de cabeza, náuseas, sopor, y en última instancia incluso el coma. La TB en los nódulos linfáticos puede ocasionar una inflamación e hinchazón denominada linfadenitis. La TB que infecta la médula ósea puede producir anemia y otras deficiencias de las células sanguíneas. La TB de las vértebras se conoce como enfermedad de Pott, y puede ocasionar dolores de espalda y parálisis. Los infantes infectados en el periodo perinatal pueden tener TB en múltiples órganos, con síntomas que incluyen dificultades respiratorias, dilatación del hígado y el bazo, y falta de desarrollo normal.

Varios síntomas de la enfermedad TB son parecidos a los de otras enfermedades, como la enfermedad VIH, la toxoplasmosis, y el complejo por Mycobacterium avium (enfermedad causada por una bacteria relacionada a la TB). La TB debe considerarse como una afección potencial a la hora de realizar un diagnóstico diferencial.

Prevención de la transmisión de la TB

La bacteria TB se transmite de persona a persona a través del aire en gotitas de esputo, que es el fluido procedente del interior de los pulmones; la transmisión por ingestión o mediante una herida es posible, pero mucho menos frecuente. Estas gotitas se transportan en el aire cuando una persona con la enfermedad activa tose, estornuda, o escupe. Las gotitas pueden permanecer suspendidas varias horas en el aire, y la bacteria puede vivir en el esputo seco durante días e incluso semanas.

Por lo general se precisa un largo periodo de tiempo para que se produzca la transmisión de la TB. Los familiares y personas que viven bajo el mismo techo son quienes corren más riesgo de contraerla. La exposición ocasional a personas con la enfermedad activa no suele llevar a la infección. Los Institutos Nacionales de Alergias y Enfermedades Infecciosas calculan que para la gente con un sistema inmunológico saludable existe un 50% de posibilidad de infectarse si pasan 8 horas al día durante 6 meses o bien 24 horas al día durante 2 meses con una persona con la TB activa. La transmisión perinatal de la TB puede existir, pero es más común que la transmisión se produzca después del nacimiento debido al contacto estrecho entre una madre infectada con TB y su hijo.

Una persona infectada con la TB latente normalmente no puede transmitir la bacteria, y las personas que solamente muestran TB extrapulmonar (fuera de los pulmones) raramente son infecciosas. La mayoría de las personas con la enfermedad activa dejan de ser infecciosas a las 3 semanas de recibir tratamiento.

Precauciones Ambientales

Se pueden tomar medidas para prevenir la transmisión de la bacteria a otras personas cuando se padece la enfermedad activa. Una persona que sospecha que tiene la enfermedad activa o que está recibiendo tratamiento para la misma, debería aislarse hasta que no sea infecciosa, y cubrirse la nariz y la boca al toser. Quienes estén con personas que tengan la enfermedad activa, como el personal de salud, pueden utilizar un respirador personal desechable (parecido a una máscara de quirófano).

Los recursos de ingeniería pueden eliminar o inactivar las bacterias infecciosas. Las salas de aislamiento deben tener una presión negativa, lo que hace que el aire tienda a fluir hacia dentro en lugar de hacia fuera. Una ventilación adecuada mezcla el aire contaminado con aire fresco, lo que reduce la cantidad de gotitas infecciosas; el sistema de ventilación debería dirigir el aire contaminado directamente al exterior en lugar de reciclarlo. Los filtros de alto rendimiento de aire en partículas (HEPA) pueden extraer gotitas infecciosas del aire, y la luz ultravioleta puede eliminar las bacterias de TB.

Vacunas para la TB

La vacuna BCG, elaborada a partir de una cepa debilitada de Mycobacterium bovis -- bacteria que infecta al ganado estrechamente relacionada con la TB– se utiliza en varios países como prevención de la TB, pero es poco común en los EE.UU. La BCG no resulta eficaz para prevenir la TB, pues se calcula que su eficacia oscila del 0% al 80%. No obstante, la vacuna puede reducir el riesgo de padecer complicaciones graves con la TB. En EE.UU., los CDC recomiendan la vacunación con BCG únicamente para algunos niños que corren un situación especial de riesgo. Esta vacuna no debe administrarse a personas inmunocomprometidas.

El mapa del genoma de la Mycobacterium tuberculosis, concluido en 1997, ofrece nuevas oportunidades para el desarrollo de una vacuna más eficaz mediante la ingeniería genética. Se han identificado varios antígenos de la Mycobacterium tuberculosis que pueden provocar una reacción inmunológica. Investigadores de la Universidad Estatal de Colorado, Merck and Company, y el Instituto Pasteur, publicaron en la edición de junio de 1998 de la revista Infection and Immunity datos sobre dos vacunas candidatas basadas en componentes de la bacteria Mycobacterium tuberculosis. Estas vacunas redujeron el riesgo de infección por TB en los animales, y actualmente los investigadores están preparándose para dirigir estudios en los seres humanos.

A finales de agosto, el Consejo Consultivo federal para la Eliminación de la Tuberculosis divulgó un llamamiento nacional para desarrollar una vacuna anti-TB. La organización recomienda centrarse en una vacuna "post-infección" que prevenga el desarrollo de la enfermedad activa en personas infectadas. Los CDC han instado a tomar un "impulso a nivel nacional" para desarrollar una nueva vacuna, y predicen que en los próximos años se dispondrá de varias vacunas candidatas para los seres humanos.

Diagnóstico de la TB

Prueba Cutánea para Detectar la Infección por TB

Las personas infectadas con TB normalmente desarrollan una reacción de hipersensibilidad que puede medirse mediante una prueba cutánea conocida como la prueba Mantoux. Se inyecta una pequeña cantidad de un derivado purificado de proteína (DPP) de tuberculina en forma líquida bajo la piel del antebrazo. Después de 48-72 horas, un proveedor de salud lee los resultados. Una inflamación endurecida en el lugar donde se aplicó la inyección indica que la persona está infectada con TB. Una inflamación de más de 10 mm se considera como reacción positiva para casi todas las personas en situación especial de riesgo. En personas VIH positivas o personas que tienen contacto cercano con personas que padecen la enfermedad activa, se emplea un diámetro más pequeño de 5 mm. El desarrollo de una reacción de hipersensibilidad puede tardar de 10 a 12 semanas a partir de la infección, por lo que es posible que la prueba cutánea de TB no resulte fiable durante este "periodo de espera". Las personas que hayan recibido la vacuna BCG pueden mostrar una reacción positiva a la prueba cutánea de TB aunque no estén infectadas. Esto también puede suceder si se está infectado con una especie perteneciente al grupo de las micobacterias tal como la Mycobacterium avium. Un resultado positivo a la prueba cutánea de TB solamente indica que una persona está infectada con la bacteria de TB; no significa que tenga la enfermedad activa.

Ciertas personas con un sistema inmunológico debilitado no producen una reacción cuando se les administra la prueba cutánea de TB aunque estén efectivamente infectadas. Esta situación se conoce como anergia. La prueba de anergia utiliza sustancias de control para evaluar la inmunidad mediada por las células con objeto de determinar si una persona puede generar una reacción inmunitaria a los antígenos comunes. La prueba de anergia se utilizaba con regularidad en el pasado al realizar la prueba cutánea a personas VIH positivas, y algunos expertos siguen recomendándola en determinados casos. Sin embargo, desde 1997 los CDC ya no recomiendan realizar la prueba de anergia en personas VIH positivas.

La prueba cutánea se recomienda para aquellas personas que se encuentran en una situación de riesgo de infectarse con la TB. El personal de la salud y otros profesionales médicos que pueden estar expuestos a la TB deben somterse a la prueba cada año. Las personas VIH positivas deberían tomar la prueba cuando reciben su diagnóstico inicial del VIH, y cada año a partir de entonces. Cuando un resultado negativo inicial luego se torna positivo, significa que ha ocurrido una infección reciente. Las pruebas cutáneas sistemáticas, realizadas en grupos amplios de personas, son recomendadas para grupos con riesgo especiales. En cambio, los CDC no recomiendan realizar pruebas sistemáticas en grupos con poco riesgo.

Pruebas para la enfermedad de TB activa

Para determinar si una persona con una prueba cutánea positiva tiene la enfermedad de TB activa se emplean distintas pruebas.

Las radiografías de pecho se utilizan para detectar la enfermedad activa y para calibrar el alcance del daño pulmonar. Las personas con la enfermedad activa (o que han tenido la enfermedad en el pasado) muestran tubérculos, cavidades, y/o cicatrices en los pulmones. Sin embargo, a las personas con VIH no suele hacérseles radiografías de pecho. Las radiografías de pecho no son adecuadas para diagnosticar la TB, pero pueden ayudar a la hora de descartar la enfermedad activa.

El frotis de TB consiste en observar una muestra de esputo bajo microscopio para determinar si contiene bacterias rápidas al ácido. Este tipo de prueba tarda algunas horas. El frotis no puede distinguir la TB de otras especies relacionadas con las micobacterias, como la Mycobacterium avium.

Las pruebas con caldo de cultivo se realizan para confirmar si una persona aloja bacterias de TB activas. En esta prueba, se cultiva en laboratorio un espécimen de esputo (o bien otro fluido, como orina, jugos gástricos, o fluido cerebroespinal en el caso de la TB extrapulmonar). La TB crece más lentamente que la mayor parte de las bacterias; el crecimiento bacteriano puede tardar de 10 -14 días a seis semanas en observarse, dependiendo del medio de cultivo empleado. Recientemente se han desarrollado pruebas más rápidas para medir el material genético de la TB, como la prueba de reacción en cadena de polimerasa (PCR) y la prueba directa de Mycobacterium tuberculosis ampliada (MTD). Al margen del tipo de prueba que se utilice para el diagnóstico inicial, se necesita realizar un cultivo para la prueba de resistencia farmacológica. Una prueba denominada polimorfismo de restricción de la longitud de fragmentos (RFLP) puede ayudar a identificar cepas de TB específicas, y se utiliza para rastrear la transmisión cuando se producen rebrotes.

Tratamiento de la TB

La TB puede prevenirse o tratarse satisfactoriamente en la mayor parte de los casos. Los fármacos pueden prevenir el desarrollo de la enfermedad activa en personas que ya estén infectadas, y detener la progresión de la enfermedad en personas que la padecen de forma activa.

Tratamiento preventivo

Las personas infectadas con TB generalmente se sienten bien, pero a medida que envejecen o su sistema inmunológico se debilita, aumenta el riesgo de experimentar una reactivación de la TB. Se recomienda un tratamiento preventivo (profilaxis) a personas en situación de riesgo que hayan mostrado un resultado positivo a la prueba cutánea. En determinados casos, puede administrarse la profilaxis a aquellas personas con riesgo especial de desarrollar la enfermedad activa incluso si no han sido positivas en la prueba cutánea. La profilaxis no debe administrarse mientras no se descarte la posibilidad de una TB activa.

La profilaxis habitual consiste en isoniazid (INH), un fármaco bien tolerado y económico. Isoniazid se toma una vez al día o bien dos veces por semana durante seis meses; se recomiendan nueve meses de terapia para los niños. Algunos expertos recomiendan una terapia de mayor duración para personas con VIH, pero las investigaciones recientes al respecto sugieren que seis meses son suficientes en la mayoría de los casos. No se conocen casos de anormalidades fetales derivadas del empleo de isonazid, pero aún así ciertos expertos recomiendan que las mujeres embarazadas que estén infectadas con TB esperen hasta después del parto para iniciar la terapia preventiva.. Isoniazid es altamente eficaz; en varios estudios ha mostrado su capacidad de reducir el índice de TB activa en un 30-90% (dependiendo del cumplimiento de la terapia). Los efectos secundarios del fármaco se discuten más adelante.

Recientes investigaciones sugieren que el tratamiento preventivo de menor duración puede resultar igualmente eficaz y es más fácil de cumplir. El Dr. Fred Gordin declaró en la 5ª Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas, celebrada en febrero de 1998, que en 1.583 personas coinfectadas por el VIH y la TB, la profiláxis de 2 meses con rifampin más pirazinamida resultaba tan eficaz para prevenir la enfermedad activa como un monotratamiento de 12 meses con isoniazid.

Un régimen de profiláxis consiste en tomar rifampin durante 12 meses, y se emplea cuando se sospecha que una persona está infectada por una cepa de la TB resistente a isoniazid. Si la cepa es resistente tanto a isoniazid como a rifampin, la proiláxis preventiva puede resultar más difícil. Entre los regímenes de profilaxis para la TBMR figuran pirazinamida / etambutol diariamente durante seis meses, y pirazinamida / ofloxacin o ciprofloxacin durante seis meses.

Es necesario cumplir estrictamente con el régimen profiláctico para asegurar la eliminación de todas la bacteria de TB y para que no se desarrolle resistencia a los fármacos. Esto se consigue en ocasiones mediante una curso de observación directa (descrita más abajo). Los pacientes deben ser monitorizados por un mínimo de 1 vez al mes mientras estén bajo tratamiento para asegurarse de que funciona correctamente.

Tratamiento de la enfermedad de TB activa

Al igual que el VIH, las bacterias de TB mueden mutar con rapidez para resistir la acción de los fármacos, y el tratamiento de la enfermedad de TB activa debe basarse en el tratamiento de combinación para resultar eficaz. El tratamiento estándar de primera línea para la enfermedad de TB activa consiste en un régimen de 4 fármacos que incluye isoniazid, rifampin, y pirazinamida, más etambutol o bien estreptomicina mientras se está realizando la prueba de resistencia a los fármacos; en general se prefiere emplear etambutol porque se trata de un fármaco oral, mientras que la estreptomicina es inyectable. Si la cepa de TB muestra susceptibilidad a isoniazid y rifampin, entonces puede suspenderse el uso de etambutol o estreptomicina. El régimen de corta duración que se prefiere actualmente consiste en una fase de inducción de 4 fármacos durante 2 meses de forma intensiva seguido de cuatro meses adicionales sólo con isoniazid más rifampin. Este régimen resulta altamente eficaz tanto para personas VIH positivas como negativas. El mismo régimen se emplea para tratar la TB extrapulmonar, aunque la TB diseminada puede precisar un tratamiento más largo.

El régimen estándar puede modificarse para permitir una dosificación intermitente en lugar de la dosificación diaria, lo que puede hacer mucho más práctica el tratamiento de observación directa. Los regímenes intermitentes eficaces son:

• El régimen estádar de 4 fármacos tomado diariamente durante dos meses, y después isoniazid más rifampin 2-3 veces por semana durante cuatro meses
• El régimen estádar de 4 fármacos tomado diariamente durante dos semanas, y después los mismos 4 fármacos 2-3 veces a la semana durante seis semanas, seguido de isoniazid más rifampin dos veces a la semana durante cuatro meses
• El régimen estándar de 4 fármacos tres veces a la semana durante seis meses.

Las dosis de isoniazid, pirazinamidea, y etambutol deberían aumentarse si se administran 2-3 veces a la semana en lugar de diariamente. Un régimen alternativo para personas que no puedan tomar pirazinamida es el tratamiento de 9 meses de isoniazid más rifampin.

Para niños con TB se emplea el mismo régimen estándar de 4 fármacos. Sin embargo, es posible que haya que tratar los efectos secundarios observados en niños pequeños de forma diferente, y no se recomienda utilizar etambutol. No se han observado daños al feto con el uso isoniazid, rifampin, ni etambutol, por lo que pueden ser empleados por mujeres embarazadas. La estreptomicina no se recomienda durante el embarazo porque puede dañar al feto; la pirazinamida no ha sido adecuadamente evaluada para esta indicación. Las mujeres embarazadas que padezcan la enfermedad de forma activa deben ser tratadas lo antes posible. El régimen preferido es el de isoniazid/rifampin/etambutol durante nueve meses.

Dado que la incidencia de TB decayó durante muchos años, se dedicaron recursos mínimos al desarrollo de nuevos fármacos anti-TB. Casi todos los fármacos empleados actualmente fueron desarrollados en los años 50 y 60. El pasado junio, la FDA aprobó el primer fármaco anti- TB nuevo en más de 25 años. La rifapentina (nombre comercial Priftin), elaborada por Hoechst Marion Roussel, es una fórmula de rifampin de larga acción que puede tomarse dos veces a la semana durante el periodo de inducción y a partir de entonces una vez a la semana durante el periodo de continuación.

Los síntomas de la TB activa normalmente mejoran a las 3-4 semanas de iniciar el tratamiento, y la mayor parte de las personas dejan de ser infecciosas después de tres semanas. Una persona deja de ser infecciosa definitivamente después de producir tres frotis de esputo negativos; los frotis se hacen negativos en 2-3 meses. Sin embargo, es importante que se siga tomando el tratamiento completo prescrito a fin de eliminar todas las bacterias y de prevenir una recidiva o el desarrollo de la resistencia farmacológica.

Debe realizarse un seguimiento regular (al menos 1 vez al mes) mediante un frotis de esputo o pruebas de cultivo para asegurar que el tratamiento está funcionando. Si se siguen mostrando síntomas o se produce un cultivo positivo después de tres meses de tratamiento, es probable que exista resistencia farmacológica o incumplimiento del régimen, y que sea preciso efectuar una reevaluación y pruebas adicionales de resistencia.

Tratamiento de la TB resistente a los fármacos

El tratamiento de la TB resistente a los fármacos resulta mucho más difícil, más largo, y más caro que el de la TB susceptible a los fármacos. El tratamiento de la TBMR que requiere ingreso hospitalario puede costar hasta $250.000. Es preciso emplear más fármacos durante un periodo mayor de tiempo, y tienen efectos secundarios más graves.

Las cepas de TB se evalúan sistemáticamente para detectar su resistencia a los fármacos. El empleo del sistema BACTEC puede determinar si existe resistencia a los cinco fármacos anti-TB más empleados en un plazo de unas tres semanas.

Para las cepas de TB que solamente son resistentes a isoniazid, el régimen estándar de 4 fármacos conserva su eficacia. Si la cepa de TB es resistente a isoniazid y rifampin, es preciso añadir como mínimo tres nuevos fármacos a los que la cepa de TB sea susceptible, y la duración del tratamiento debe prolongarse hasta 24 meses. En ocasiones es preciso emplear 7 fármacos o más. Al igual que con el tramiento de combinación anti-VIH, no debe añadirse un fármaco aislado a un régimen que no funcione. Puede resultar útil consultar con un experto sobre la TBMR.

Se ha experimentado con muchos fármacos para encontrar un tratamiento anti-TB. Los fármacos de primera línea fueron seleccionados por su valor conjunto de tolerancia y eficacia. Ciertos otros fármacos que se han empleado ocasionalmente son más tóxicos o tienen que administrarse mediante inyección. Otros se encuentran en distintas etapas de desarrollo. La aparición de la TBMR ha renovado el uso de fármacos antiguos, ha alentado el empleo de fármacos alternativos, y ha reorientado los esfuerzos a la hora de desarrollar nuevos fármacos.

Entre los fármacos que pueden probarse como parte de un régimen de combinación se encuentran los aminoglucósidos (p.ej., amicacina, capreomicina, canamicina), los fluoroquinolones (p.ej., ciprofloxacin, ofloxacin), la cicloserina, etionamida, clofazimina, y el ácido para-aminosalicílico. Los derivados de la rifamicina, exceptuando rifampin (p. ej., rifabutin), también se emplean en ocasiones. Los antibióticos macrólidos, como claritromicina, que resultan eficaces contra la Mycobacterium avium, no son muy activos contra la Mycobacterium tuberculosis.

En ciertos casos avanzados de la TB resistente al tratamiento se puede realizar una intervención quirúrgica. La operación consiste en extraer parte del pulmón para amputar el tejido infectado. En ocasiones se utilizan corticoesteroides para reducir la inflamación y controlar el daño a los tejidos, especialmente cuando la TB afecta al cerebro.

Efectos secundarios e interacciones de los fármacos anti-TB

Los efectos secundarios de isonazid son por lo general leves, y pueden incluir falta de apetito, náuseas, vómitos, calambres abdominales, y síntomas del sistema nervioso central. El efecto más preocupante es la toxicidad hepática que lleve a una hepatitis. Esto es más probable en personas mayores de 35 años que ya tengan daños hepáticos anteriores. La rapidez de metabolización de isonazid varía dependiendo de cada caso particular. No debe consumirse alcohol mientras se esté tomando isoniazid, y hay que monitorizar los niveles enzimáticos con regularidad. Otro posible efecto secundario es la neuropatía periférica, caracterizada por dolores y hormigueo en las manos y los pies. Se puede reducir el riesgo de neuropatía periférica mediante el empleo de piridoxina (vitamina B₆) junto con isoniazid.

Los efectos secundarios de rifampin incluyen molestias gastrointestinales, erupción cutánea, sensibilidad a la luz solar, y, con menos frecuencia, deficiencias de plaquetas que se caracterizan por sangrar con facilidad. El fármaco vuelve de color anaranjado la orina, las lágrimas y la saliva.

Puesto que rifampin es metabolizada por el sistema enzimático CP450 del hígado, interacciona con muchos otros fármacos que también se sirven de las mismas enzimas. Esto puede dar lugar a niveles inaceptablemente elevados o bajos de fármacos en la sangre. Aquellas personas que toman metadona de mantenimiento junto con rifampin suelen manifestar síntomas de abstinencia. Este efecto puede contrarrestarse aumentando la dosis de metadona. Rifampin puede disminuir la eficacia de las píldoras anticonceptivas y de otros anticonceptivos hormonales.

Los fármacos inhibidores de proteasa también son metabolizados por el sistema enzimático CP450. Si se toma rifampin junto con un inhibidor de proteasa se pueden producir niveles subterapéuticos del inhibidor de proteasa y pueden aumentar los efectos secundarios relacionados con rifampin. Si no se ha iniciado el tratamiento de combinación anti-VIH, algunos expertos recomiendan esperar en lo posible hasta finalizar con el tratamiento anti-TB. Si se está tomando un inhibidor de proteasa, casi todos los expertos coinciden en recomendar que no se suspenda este fármaco para tomar rifambin, ya que podría desarrollarse cepas del VIH resistentes a los fármacos. En su lugar, lo adecuado es tomar rifabutin. Este fármaco posee una actividad anti-TB comparable a la de rifampin, pero ejerce un efecto menor en las enzimas CP450. La Dra. Carol Dukes Hamilton, del Centro Médico de la Universidad Duke, recomienda para una persona coinfectada que necesite tratamiento anti-TB y tratamiento con los inhibidores de proteasa el empleo de los inhibidores de proteasa indinavir (Crixivan) o nelfinavir (Viracept), ya que estos farmacos interaccionan menos con rifabutin que saquinavir (Fortovase) o ritonavir (Norvir). Es posible que haya que ajustar tanto la dosis de rifabutin como la del inhibidor de proteasa. Según representantes de Vertex, rifampin no debe emplearse junto con amprenavir (Agenerase), y deben ajustarse las dosis cuando se combine rifabutin con amprenavir.

En cuanto a los restantes fármacos de primera línea, pirazinamida puede ocasionar toxicidad hepática, molestias gastrointestinales, dolores articulatorios, erupción cutánea, y niveles elevados de ácido úrico en la sangre. El efecto secundario más grave de etambutol es daño al nervio óptico, que puede comportar alteraciones visuales y ceguera ante los colores. Debe comprobarse regularmente la agudeza visual de quienes tomen este fármaco, y no se recomienda administrarlo a niños tan pequeños que no puedan explicar si sufren cambios visuales. La estreptomicina puede ocasionar daños al oído interno, lo que podría ocasionar vértigos (mareos y problemas de equilibrio) y pérdida auditiva. Debe monitorizarse la agudeza auditiva de quienes tomen este fármaco, y su administración debería suspenderse si el paciente experimenta zumbidos en los oídos o pérdida auditiva. Los aminoglucósidos también pueden producir daños al oído interno. Los efectos secundarios de otros fármacos empleados para tratar la TB tienden a ser más graves, y no debe apoyarse el uso de estos fármacos salvo en casos de TB resistente a los fármacos.

Principales fármacos para la prevenición y tratamiento de la tuberculosis

GI=gastrointestinal

*Rifamate es una píldora de combinación con isoniazid y rifampin

**Rifater es una píldora de combinación con isoniazida, rifampina, y pirazinamida

Control del cumplimiento

Dada la duración de los regímenes de prevención y tratamiento de la TB, muchas personas encuentran dificultades para cumplir hasta el final la medicación anti-TB que se les ha prescrito. El cumplimiento puede mejorarse mediante el empleo de regímenes de corta duración, el tratamiento intermitente que se toma 2-3 veces a la semana en lugar de diariamente, las píldoras de combinación tales como Rifamate (rifampin/isoniazid) y Rifater (rifampin/isoniazid/pirazinamida) que reducen la cantidad de píldoras totales, y los fármacos de larga acción tales como rifapentina, que pueden tomarse más espaciadamente.

Con frecuencia se emplea un sistema denominado tratamiento de observación directa, o TOD, para asegurarse de que los pacientes con TB toman su medicación correctamente. Un profesional de la salud, familiar, o trabajador social, se encarga de comprobar que el paciente tome los fármacos según se le han prescrito. La TOD se viene empleando crecientemente en los EE.UU. desde los años 70, y está recomendada por la OMS. La TOD se emplea tanto como la profilaxis como para el tratamiento de la enfermedad de TB activa. El sistema es de trabajo intensivo y requiere una buena infraestructura de salud pública.

Muchos aspectos relativos al cumplimiento del tratamiento anti-VIH que han salido a la luz últimamente ya resultaban familiares a quienes trataban a los pacientes de TB. La educación del paciente debe resaltar la importancia de finalizar el tratamiento completo. Para asegurar su cumplimiento, pueden utilizarse notas recordatorias, incentivos, y "facilitadores" tales como el transporte y el cuidado de los niños).

Debido al carácter infeccioso de la TB y a las implicaciones de la TB resistente a los fármacos en el sistema público de salud, en ocasiones se utilizan medidas más extremas, incluida la confinación involuntaria por orden judicial durante el tratamiento. Además, se emplean habitualmente comparecencias obligatorias, registros de pacientes, y un seguimiento estricto para contactar a las personas afectadas. A lo largo de la epidemia del VIH/SIDA se han propuesto medidas similares para las personas infectadas con VIH, y este tema sigue debatiéndose en la actualidad.

Conclusión

Los altibajos de la epidemia de TB en las dos últimas décadas – y en particular el desarrollo de cepas de TB multirresistentes – han señalado la necesidad de tener una sólida infraestructura de salud pública y una constante investigación y desarrollo de nuevos fármacos anti-TB. El pasado mes de abril, más de 150 investigadores de los EE.UU. instaron al Presidente Clinton a aumentar la provisión de fondos para conseguir mejores métodos de diagnóstico, más tratamientos eficaces para la TB, y una vacuna preventiva más útil.

Aunque las precauciones ambientales y la profilaxis pueden prevenir la enfermedad de TB activa, muchos expertos opinan que solamente una vacuna podría prevenir enfermedad de TB activa a nivel global. Es preciso ampliar por todo el mundo el acceso a los fármacos eficaces que existen actualmente, y desarrollar fármacos que permitan la elaboración de regímenes más sencillos y cortos. No se puede insistir bastante en la importancia de cumplir correctamente con los regímenes de prevención y tratamiento durante el tiempo prescrito.

En 1989, EE.UU. se marcó el objetivo de eliminar la TB de este país para el año 2010. Dada la creciente movilidad de la población mundial, el control de la TB en los EE.UU. exige un progreso a nivel global. Segun la Dra. Helene Gayle, de los CDC, "Mientras que la TB siga amenazando a otras naciones, seguirá amenazando tambien a los estadounidenses."

Nuestro agradecimiento al Dr. Richard Mauery y la Dra. Carol Dukes Hamilton, por sus valiosos comentarios sobre este artículo.

Reichler, M. and others. Epidemiology of extrapulmonary tuberculosis among HIV positive persons in the U.S., 1993-1996. 12th World AIDS Conference. Geneva, Switzerland, June 28-July 3, 1998. Abstract 13269.

Recursos

Dirección: 1740 Broadway, New York, NY 10019
Teléfono de la Sociedad Torácica Estadounidense: 212-315-8700
Teléfono de la Asociación Estadounidense sobre el Pulmón: 800-LUNG-USA
Web: www.thoracic.org

Teléfono: 404-639-8140 or 404-639-2519
Web: www.cdc.gov/nchstp/tb

El sitio Web incluye información resumida sobre la TB, enlaces a artículos relacionados con la TB, y el Currículum Central (Core Curriculum) sobre la Tuberculosis.

Dirección: 3180 18th Street, Suite 101, San Francisco, CA 94110
Teléfono: 415-502-4600
Web: www.nationaltbcenter.edu

Dirección: 1400 Jackson Street, Denver, CO 80206
Teléfono: 800-222-LUNG or 800-652-9555
Web: www.njc.org

Dirección: 65 Bergen Street, Newark, NJ 07107
Teléfono: 800-4TB-DOCS
Web: www.umdnj.edu/ntbc

Dirección: 200 Constitution Avenue, Washington, DC 20210
Web: www.osha-slc.gov/SLTC/tuberculosis

OSHA proporciona información sobre el control y prevención de la transmisión de la TB.

Dirección: 20 Avenue Appia, CH-1211, Geneva 27, Switzerland
Teléfono: 41-22-791-2675
E-mail: FightTB@who.ch
Web: www.who.ch/gtb

Revisado el 16 de febrero 1999