Este artículo fue publicado en noviembre de 1998 en el Boletín de Tratamientos Experimentales Contra el SIDA, por la Fundación anti-SIDA de San Francisco.

Noviembre de 1998 Contenido

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Un nuevo enfoque para el tratamiento antirretroviral: El régimen de combinación sin un inhibidor de proteasa

por Leslie Hanna
Traducción por Clara Maltrás

Uno de los temas que más llamaron la atención durante la 12ª Conferencia Mundial sobre el SIDA celebrada en Ginebra este pasado verano fue la idea de elaborar potentes regímenes antirretrovirales que no incluyan los inhibidores de proteasa. Hace dos años en Vancouver, BC, durante la última conferencia internacional sobre el SIDA, el concepto del "cóctel" o el régimen de combinación antirretroviral con un inhibidor de proteasa fue considerada como el tratamiento más potente de la enfermedad VIH, superior a los demas tratamientos; y por esta razón, inprescendible para toda persona VIH positiva.

¿Qué ha sucedido desde entonces? ¿Por qué se está discutiendo hoy en día la posibilidad de no emplear los inhibidores de proteasa, cuando hace solo dos años todo el mundo expresaba su impaciencia por conseguirlos? Después de hacer un repaso sobre los tratamientos antirretrovirales en general, este artículo se centra en los nuevos regímens de tratamiento que no incluyen un inhibidor de proteasa.

Principios del tratamiento antirretroviral

El tema de los regímenes que no incluyen inhibidor de proteasa se abordó en Ginebra como parte de la discusión general sobre las decisiones y estrategias relativas al tratamiento.

Hasta la fecha, la FDA (Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos) ha concedido la aprobación de 12 fármacos antirretrovirales como tratamientos de la enfermedad VIH, los cuales constituyen un repertorio estable de tratamientos anti-VIH. Estos fármacos son los inhibidores análogos nucleósidos de la transcriptasa inversa (o IANTI): AZT (Retrovir), ddC (Hivid), ddI (Videx), d4T (Zerit), y 3TC (Epivir); los inhibidores de proteasa saquinavir (Invirase o Fortavase), ritonavir (Norvir), indinavir (Crixivan), y nelfinavir (Viracept); y los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (o INNTI): nevirapina (Viramune), delavirdina (Rescriptor) y [efavirenz (Sustiva).] Esta es la base de fármacos principales, de la cual eligen medicamentos las personas con VIH y sus médicos a la hora de construir regímenes antirretrovirales de combinación viables. Existen fármacos adicionales que pueden emplearse para tratar la enfermedad y que resultan disponibles mediante programas del acceso ampliado, pero que aún no se han aprobado para tal uso. Estos medicamentos son: amprenavir (Agenerase), abacavir (Ziagen), y adefovir (Preveon), antirretrovirales en desarrollo que parecen alentadores y que probablemente sean aprobados por la FDA en un futuro próximo. Asimismo, entre los fármacos que se emplean para tratar el VIH y que no están aprobados para tal propósito destacan el farmaco anti-cáncer hidroxiurea y los inmunomoduladores (p.ej, la interleukina 2). Por último, existe una serie de fármacos anti-VIH que acaban de entrar en desarrollo clínico o bien se encuentran en las etapas iniciales de desarrollo, y que podrían añadirse al llamado "arsenal" de medicamentos anti-VIH en fechas próximas.

La resistencia opuesta es un aspecto de creciente importancia para aquellas personas que se están planteando las distintas opciones de tratamiento anti-VIH. La resistencia opuesta significa que una vez que se ha desarrollado resistencia a un fármaco de determinada clase, la resistencia se extiende también a los demás fármacos de la misma clase, de forma que cualquier fármaco que forme parte de dicha clase deja de constituir una opción potente de tratamiento. Aunque los fármacos más recientes ("de segunda generación) tienden a ser más potentes para la replicación del VIH que sus predecesores, es posible que una persona que haya tomado medicamentos anteriores de determinada clase - y que no haya obtenido buenos resultados - experimente menos beneficios clínicos del empleo de fármacos más recientes de dicha clase. A medida que las personas VIH positivas viven por más tiempo y prueban diferentes opciones de tratamiento, la resistencia opuesta va convirtiéndose en una barrera cada vez más significativa para la eficacia de nuevos tratamientos.

Estrategías de tratamiento

Durante varios años, los médicos, activistas y pacientes se han visto involucrados en debate básico y constante sobre el mejor tiempo de iniciar el tratamiento anti-VIH y sobre el número óptimo de fármacos que debe emplearse. Este debate es particularmente importante para las personas que han resultado VIH positivos meses e incluso años antes, en contraste con aquellas que han seroconvertido recientemente. Los debatientes pueden dividirse en dos grupos básicos: Uno apoya la estrategía de "atacar el virus de manera inmediata y con medidas fuertes," regímen promulgado por el Dr. David Ho, que está a favor de iniciar el tratamiento inmediato y agresivo en todas las personas VIH positivas, incluidas aquellas con defensas inmunológicas poca debilitadas. La idea que subyace esta postura es el aspecto más importante del tratamiento anti-VIH y se basa en el concepto de suprimir la reproducción viral de una manera completa y temprana. Un ejemplo que acorde con esta filosofía es el tratamiento de combinación que incluye el empleo de dos inhibidores de proteasa en combinación con otros fármacos y que se inicia en cuanto se descubra la seroconversión o la enfermedad VIH.

El otro grupo sostiene una postura más conservadora de "atacar de manera fuerte cuando este resulte necesario". Los partidarios de esta estrategía están a favor de posponer el tratamiento hasta que los índices clínicos e inmunológicos de la persona sugieran que se encuentra en una situación de salud de mayor riesgo o que esta experimentando una progresión acelerada de su enfermedad. Un ejemplo de tal deterioro inmune es la reducción constante (i.e., observada en más de dos pruebas de sangre seguidas) del número de linfocitos CD4 o un aumento consistente de la carga viral.

Se pueden esgrimir argumentos válidos para apoyar ambas posturas (la estrategia agresiva contra la demora del tratamiento), dependiendo de cómo se interpreten los datos obtenidos a través de investigaciones clínicas, aunque los datos cumulativos parecen apoyar la estrategía de iniciar el tratamiento más bien antes que después. Se sabe ya por seguro que la replicación constante del VIH ocasiona daño al sistema inmunológico, lo cual facilita el desarrollo de la enfermedad avanzada o el SIDA. Aunque todavía no se haya logrado erradicar el VIH por completo con los fármacos disponibles en la actualidad, resulta obviamente beneficioso intentar reducir o detener la replicación del VIH. La cuestión de fondo, por lo tanto, es ¿qué grado de intervención sería suficiente?

Existe una subcategoría de consideraciones importantes que se refieren al momento de la seroconversión VIH. Es decir, el proceso de determinar el tratamiento antirretroviral adecuado es posiblemente diferente para las personas que hayan seroconvertido recientemente, en contraste con aquellas que han sido positivas por un periodo de tiempo mayor o indeterminado. Pero al margen del tiempo transcurrido tras la seroconversión, una vez que una persona ha tomado la decisión de iniciar el tratamiento antirretroviral, la mejor estrategia parece ser emplear tres fármacos simultáneamente, en vez de emplear el monotratamiento o el tratamiento con dos fármacos.

No se dispone de datos concluyentes que apoyen una estrategia de tratamiento ideal, que resulte definitiva y decisiva. Esta carencia de enfoque en cuanto al tratamiento óptimo ha promovido el concepto de individualizar el tratamiento anti-VIH a las necesidades de cada persona.

En cierta medida, las personas afectadas deben tomar junto con sus médicos las decisiones de tratamiento que mejor se ajusten a su comprensión de los datos, así como a sus preferencias generales (i.e., basadas en el conocimiento propio y el grado de comodidad que se sienta ante los riesgos e incertidumbres). Sin duda, incumbe a las personas con VIH buscar información que les permita tomar las decisiones más fundamentadas y mantenerse al corriente del estado de desarrollo de nuevos tratamientos. En este contexto idealizado se encuentra implícito el factor crítico del acceso a la atención médica.

Por lo que respecta a la cantidad de fármacos que se utilicen, en la actualidad todos los expertos están de acuerdo en que el tratamiento de combinación antirretroviral resulta mejor que el monotratamiento. La cuestión es, ¿qué cantidad de fármacos es la óptima? ¿Tres? ¿Cuatro? ¿Más? Otra pregunta es, ¿qué farmacos concretamente son los mejores para utilizar en combinaciones? Recientemente, ciertos expertos han sugerido que para determinados pacientes puede ser adecuado eliminar por completo los inhibidores de proteasa de ciertos regímentes antirretrovirales, especialmente de los regímenes iniciales de tratamiento. Estos nuevos regímenes despertaron el interés general en la conferencia de Ginebra, en la que se presentaron resultados de investigaciones recientes que aportan descubrimientos nuevos e interesantes sobre estos temas.

Problemas de los inhibidores de proteasa

Los inhibidores de proteasa siguen formando una parte esencial de las soluciones de tratamiento para la enfermedad VIH. Hasta la fecha, la FDA ha concedido la aprobación de cuatro inhibidores de proteasa para el tratamiento de la enfermedad VIH, y se están desarrollando otros que se encuentran en las distintas etapas de investigación y desarrollo (R&D) en universidades y compañías farmacéuticas. Los inhibidores de proteasa representan un papel sumamente significativo en el tratamiento de la enfermedad. De hecho, los inhibidores de proteasa ya han proporcionado beneficios enormes para la salud y calidad de vida de miles de personas.

Sin embargo, los inhibidores de proteasa no carecen de problemas, muchos de los cuales han surgido en los últimos dos años. Existe un alto grado de resistencia opuesta entre los fármacos y por esta razón es imprescendible tomar cada dosis como es recetada, varias veces al día. Además, los inhibidores de proteasa pueden ocasionar significativos efectos secundarios.

A causa de la farmacocinética de los inhibidores de proteasa, los fármacos deben tomarse en intervalos muy estrictos y regulares, tanto para conseguir la eficacia anti-VIH como evitar las mencionadas consecuencias de resistencia viral. Los estrictos regímenes de dosificación exigidos por los fármacos han suscitado discusiones sobre el cumplimiento del régimen, y han motivado a los equipos de R&D de las compañías farmacéuticas a intentar elaborar fármacos que puedan tomarse más espaciadamente o de forma menos estricta. Lamentablemente, no es de extrañar que muchas personas que se hayan saltado dosis por cualquier razón hayan empezado a desarrollar resistencia o reducciones de eficacia que exigen un cambio total en sus regímenes antivirales.

Algunas personas que necesitan un potente tratamiento antirretroviral no pueden tomar los inhibidores de proteasa porque no pueden tolerar sus efectos secundarios, tales como la náusea y/o diarrea aguda.

Otro efecto secundario significativo que está posiblemente asociado al tratamiento con los inhibidores de proteasa es el trastorno del metabolismo de grasas. Esta alteración puede ocasionar la hiperlipidemia, que consiste en el desarrollo de niveles sanguíneos peligrosamente elevados de triglicéridos y colesterol, lo que añade al riesgo secundario de padecer problemas cardiacos que potencialmente incluyan infartos. Otra manifestación anormal, llamada lipodistrofia, ocasiona la redistribución de la grasa corporal que para ciertas personas se manifesta como cambios físicos obvios. A estos cambios se les han dado nombres como "giba de búfalo" y "panza de proteasa", y se caracterizan por acumulaciones de tejido adiposo en la parte posterior del cuello, en los pechos, el abdomen y/o la parte inferior del torso. Estos desarrollos van acompañados en ciertos casos de la pérdida de grasa subcutánea en el rostro y desgaste en las nalgas y las extremidades. La lipodistrofia, observada por primera vez en los últimos años, se atribuye provisionalmente, aunque no de forma concluyente, al tratamiento con los inhibidores de proteasa. Otro grave efecto secundario asociado al empleo de inhibidores de proteasa es la diabetes, que se ha manifestado en algunas personas que toman los fármacos.

Los doctores e investigadores australianos David Cooper y Andrew Carrhan publicaron datos que señalan que los inhibidores de proteasa tienden a afectar las enzimas humanas además de la enzima proteasa del VIH. El efecto indeseado que sigue este hecho es el trastorno del metabolismo lípido (graso) normal. Por otra parte, el Dr. Donald Kotler, investigador del SIDA y jefe de inmunología gastrointestinal en el Hospital St. Luke’s-Roosevelt de la ciudad de Nueva York, cree que puede existir otra explicación. Los efectos como la "giba de búfalo", según afirma, no son exclusivos de las personas que toman los inhibidores de proteasa, ni siquiera de las personas VIH positivas. Estos efectos son más bien debidos a una infección viral largamente padecida o crónica. Kootler hace notar que la redistribución de la grasa se ha observado también en el desarrollo de otras infecciones crónicas.

Muchas personas han tomado los inhibidores de proteasa sin desarrollar efectos secundarios graves y su estado de salud ha mejorado al tomarlos, pero siempre durante un periodo de tiempo acusadamente finito antes de que sus marcadores inmunológicos señalaran que la eficacia de los fármacos estaba comenzando a desaparecer. Es decir, que el número de linfocitos CD4 empieza a decaer y el de la carga viral a aumentar.

A pesar de sus limitaciones, los inhibidores de proteasa van a seguir siendo una parte fundamental del tratamiento anti-VIH. Sin embargo, las dudas sobre cuándo empezar a usarlos, y cómo emplearlos del mejor modo están cobrando una importancia creciente.

Nuevas investigaciones, nuevos enfoques

Los regímenes sin un inhibidor de proteasa suscitan interés por una serie de razones, que proceden en gran parte del hecho que muchas personas VIH positivas pueden tomar un tratamiento antiviral durante décadas. El tratamiento antiviral crónico plantea varios problemas potenciales, que las personas debe planear y controlar si se ven ante la necesidad de hacerlo. Un problema que está actualmente asociado al tratamiento con los inhibidores de proteasa es el metabolismo anormal de la grasa; una de las motivaciones que subyace a la nueva estrategia sin los inhibidores de proteasa es la posibilidad de evitar este problema. Desde la perspectiva del paciente, uno de los temas más importantes es la lipodistrofia; desde el punto de vista de del paciente y el médico, la hiperlipidema supone una gran preocupación. Ya se ha registrado un caso de ataque al corazón en una persona VIH positiva con hiperlipidemia relacionada con los inhibidores de proteasa –un hombre de 26 años de edad. Otro motivo para no emplear los inhibidores de proteasa sería el deseo de reservar esta clase de fármacos potente para el empleo en un momento futuro. Otro incentivo es la reducción del número de pastillas diarias que se precisa tomar.

A continuación se ofrece un repaso de las pruebas presentadas en Ginebra que muchos expertos, incluido el Dr. Donald Abrams de San Francisco, consideran como las más significativas e ilustrativas en cuanto a los regímenes sin un inhibidor de proteasa. Hasta ahora, se han presentado resultados de tres estudios claves relacionados que de momento apoyan la idea de poder emplear regímenes sin un inhibidor de proteasa.

La mayor parte de los resultados se consideran preliminares y todavía no pueden dar respuesta a la cuestión si la lipodistrofia se produce o no como efecto secundario de los regímenes sin un inhibidor de proteasa.

Abacavir, AZT, y 3TC

La Dra. Margaret Fischl presentó datos de un estudio sobre la seguridad y actividad del nuevo análogo nucleósido abacavir, anteriormente conocido como 1592U89, fabricado por Glaxo Wellcome. El estudio fue randomizado, doble ciego y controlado por placebo. Los participantes recibieron un tratamiento de combinación con abacavir/AZT/3TC o AZT/3TC. Todas las personas que participaron en el estudio cacrecian del tratamiento antiretroviral previo y tenían más de 100 linfocitos CD4 por mm³. Los resultados se basaron en reacciones virológicas ocurridas después de las 16 semanas de tratamiento. A las 16 semanas, aquellas personas cuyos niveles de RNA del VIH resultaron mayores de 400 copias/mL cambiaron al tratamiento con abacavir en combinación con otros fármacos aprobados.

De los 173 participantes, 87 recibieron el régimen triple que incluía abacavir, y 86 recibieron el régimen doble. Ambos grupos resultaron bastante equivalentes en cuanto al número de linfocitos CD4 basal (473 y 427, respectivamente) así como a las 16 semanas del estudio (ambos grupos experimentaron un aumento de 100 linfocitos CD4 por mm³). La mayor diferencia se observó en respecto a la carga viral. Quienes tomaron la combinación doble experimentaron una reducción inicial de la carga viral que aumentó hasta la línea basal en la semana 8, mientras que aquellas personas que tomaron la combinación triple con abacavir mostraron una reducción de 2 logos en la carga viral a la semana 16. Asimismo, la proporción de participantes cuya carga viral redujo por debajo del umbral deseado fue superior en el grupo que tomó la combinación triple. De las personas que tomaron el cóctel de 3 fármacos, el 75% experimentó una reducción por debajo de 400 copias/mL (la carga viral se volvió "indetectable" según las pruebas de carga viral empleadas comúnmente) y el 54% experimentó una reducción por debajo de 50 copias/mL (la carga viral se volvió "indetectable" según una prueba de carga viral ultrasensible), en contraste con el 35% y el 15%, respectivamente del grupo que tomó 2 fármacos. Los resultados se analizaron de distintos modos. Según un análisis realizado con criterios de intenciones de tratamiento, el 54% de los participantes que tomaron tres fármacos tenía menos de 50 copias/mL, mientras que según un análisis basado en criterios de tratamiento real, el 67% de quienes tomaron 3 fármacos tenían menos de 50 copias/mL a las16 semanas.

En múltiples pruebas dirigidas hasta la fecha, se han observado reacciones de hipersensibilidad (a veces denominadas alérgicas) en alrededor del 3% de quienes toman abacavir. La fiebre y el dolor preceden en dos o tres días a la erupción cutánea y a la dilatación de los nódulos linfáticos característicos de la hipersensibilidad. El desarrollo de fiebre y dolor en una persona que esté tomando abacavir señala la etapa inicial de una reacción de hipersensibilidad; por lo tanto, tal persona debe buscar atención médica inmediatamente. En este estudio, los investigadores registraron que el régimen triple (abacavir/AZT/3TC) era bien tolerado en general, habiendo tan solo dos personas que desarrollaron fuertes reacciones de hipersensibilidad. Aproximadamente el 11% de los participantes en el estudio discontinuaron el empleo de abacavir debido a las reacciones adversas. El enfoque actual consiste en monitorizar al paciente para detectar síntomas de hipersensibilidad y discontinuar el uso de abacavir si éstos se desarrollan. Está contraindicado reintentar el empleo de abacavir (intentar tomarlo de nuevo después de haberlo dejado) en aquellas personas que hayan desarrollado reacciones de hipersensibilidad, pues tal medida puede poner en peligro su vida.

La conclusión general fue que la combinación triple de abacavir/AZT/3TC es tan potente y eficaz como otros cócteles triples que incluyen un inhibidor de proteasa o un INNTI. Debe observarse que los tres fármacos actúan sobre el mismo paso de replicación viral (la enzima transcriptasa inversa) y que por lo tanto puede tener una utilidad limitada a largo plazo. Aun así, esta combinación puede proporcionar un tratamiento eficaz que permita a una persona postergar o reservar para más adelante el empleo de las clases potentes de inhibidores de proteasa y INNTI.

En este momento, las conclusiones se consideran preliminares. No obstante, si los datos de estudios futuros confirman las expectaciones actuales, abacavir podría convertirse en un tratamiento anti-VIH de primera línea. A principios de este año se inició un estudio dirigido por Glaxo Wellcome de 48 semanas de duración que proveerá información clínica más interesante. En este estudio, se comparará abacavir/AZT/3TC contra otro régimen triple, indinavir/AZT/3TC. Los investigadores medirán además los niveles de grasa y recopilarán datos sobre la presencia o desarrollo de la lipodistrofia.

Enfoques basados en efavirenz

Varias presentaciones trataron sobre efavirenz, el fármaco considerado por muchas personas como "la estrella de Ginebra", afirma Abrams. Anteriormente conocida como DMP266, efavirenz es un INNTI elaborado por DuPont Pharma. El estudio más significativo que se presentó en Ginebra incluía combinaciones de efavirenz, AZT, e indinavir. Los resultados del "estudio 006", patrocinado por DuPont Pharma, fueron presentados públicamente por primera vez por el Dr. Schlomo Staszewski. Estos resultados están basados en datos recopilados a las 24 semanas. El estudio en curso recopilará y en última instancia proporcionará resultados de datos recogidos durante periodos de tiempo más largos. Los datos obtenidos a las 36 semanas se presentaron en la Conferencia Interciencia sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC) en septiembre, los cuales no fueron disponibles al momento de publicar el presente boletín.

Los participantes eran asintomáticos o ligeramente sintomáticos al iniciarse el estudio y no tenían antecedentes del uso de los inhibidores de proteasa, INNTI o 3TC. Se permitió en el criterio del estudio el uso previo de cualquier análogo nucleósido, con la excepción de 3TC. Al inicio del estudio, se incribieron 450 participantes, con un promedio de número de linfocitos CD4 de 345 linfocitos/mm³ y un promedio de carga viral de 4,8 logos. Alrededor de 150 personas fueron incritas en cada uno de los 3 grupos: indinavir/AZT/3TC, efavirenz/AZT/3TC, y efavirenz/indinavir.

Después de 24 semanas, todos los participantes habían experimentado una reducción de la carga viral de 2 logos, y un aumento del número de linfocitos CD4 de aproximadamente 130 CD4 linfocitos/mm³. La verdadera diferencia entre los regímenes radicaba en el número de participantes cuya carga viral se redujo por debajo de 50 copias/mL, o aquellos cuya carga viral se tornó indetectable. Este incremento en el porcentaje de participantes cuya carga viral se redujo por debajo de 50 copias/mL ocurrió en el régimen triple con efavirenz. Se consideró que éste régimen otorgó una ligera ventaja estadísticamente significativa sobre el régimen triple con indinavir.

Resultados del estudio 006

La conclusión general fue que el régimen de tratamiento de combinación triple sin un inhibidor proteasa - efavirenz/AZT/3TC - produjo mejores resultados antivirales que los de la combinación triple que incluía un inhibidor de proteasa. Por lo tanto, el régimen con efavirez puede convertirse en un significativo régimen inicial potente.

El diseño de este estudio contenía ciertos aspectos que limitan la interpretación de los resultados. Una de las limitaciones consiste en que los resultados disponibles solamente llegan a las 24 semanas del estudio. Otra es que no se midió el cumplimiento del régimen de indinavir y que los grupos que tomaron indinavir mostraron una gran incidencia de abandono. Se piensa que es posible que los datos recopilados en los grupos con indinavir no reflejen la potencia real de dicho tratamiento.

Tal como exigió la FDA, los investigadores realizaron un análisis sobre los resultados del estudio con criterios de intención de tratamiento. En un análisis de intención de tratamiento, las personas que abandonan el estudio por la razón que sea, a veces llamadas incumplidoras, se consideran como casos fracasados de tratamiento. Puesto que los "casos fracasados" forman parte de una categoría general, incluye tanto a quienes no pudieron tolerar los efectos secundarios como quienes decidieron que deseaban probar otro régimen de tratamiento. En este estudio, casi todas las personas que abandonaron tenían cargas virales superiores a 50 copias/mL, así que es plausible que estas personas abandonaran porque pensaron que su régimen de tratamiento no estaba funcionando, al menos tan bien como ellos desearían. O bien es posible que experimentaran efectos secundarios que les obligaran a discontinuar el empleo de los fármacos. Algunos defensores de los tratamientos VIH han sugerido que una razón por la que indinavir no produjo resultados tan buenos fue el incumplimiento del régimen por parte de algunos miembros del grupo. Si la observancia del régimen hubiera sido del 100%, entonces los resultados habrían sido mucho más favorables para los regímentes con indinavir y no tan favorables para efavirenz. Los efectos secundarios pueden ser peores para indinavir. Además, el número de pastillas que es preciso tomar resulta mayor. De este modo, se cree que un análisis de intención de tratamiento produce resultados que reflejan con precisión lo que sucede en el mundo real.

Es preciso insistir en que estos datos no son definitivos. De momento, sin embargo, parece que el régimen sin un inhibidor de proteasa de efavirenz/AZT/3TC puede convertirse en una fuerte opción de tratamiento inicial para aquellas personas que no hayan tomado un tratamiento antirretroviral previo.

Efavirenz acaba de recibir la aprobación de la FDA el pasado 18 de septiembre. Para obtener información sobre asistencia financiera, llame al 800.334.4486. Se puede acceder a más información, incluido el texto del prospecto que viene en el envase, en la dirección Internet www.sustiva.com. Una de las características más atractivas de efavirenz es que solamente hay que tomarlo una vez al día, con o sin comida. El régimen de efavirenz/AZT/3TC presenta una ventaja ya que requiere menos pastillas. La dosis es de tan solo cuatro pastillas diarias. Y una vez más, algunas personas han sugerido que una de las razones por las que esta combinación triple dio resultados tan positivos en el estudio es que para los participantes era más fácil cumplir con este régimen.

Por último, efavirenz reduce los niveles de indinavir en la sangre, por lo que es preciso aumentar la dosis de indinavir cuando se tome efavirenz.

Enfoques basados en hidroxiurea

Otro estudio clave, presentado en Ginebra por el Dr. Sergio Lupo, abordó el tema del uso de hidroxiurea como tratamiento de primera línea. Hidroxiurea, un fármaco desarrollado originalmente para tratar el cáncer, se está convirtiendo en una importante opción de tratamiento anti-VIH (véase Alerta de Investigación). Este estudio internacional fue el primer estudio mayor sobre hidroxiurea que se ha llevado a cabo hasta la fecha.

Hidroxiurea funciona bien cuando se utiliza en combinación con ddI debido a la favorable interacción entre los dos fármacos. Aunque se utiliza ddI con mayor frecuencia en combinación con hidroxiurea, se está estudiando el empleo de otros fármacos también, como adefovir, abacavir, y 3TC. (Por ejemplo, los resultados de un estudio señalaron que la combinación de hidroxiurea, d4T, y 3TC resulta igual de eficaz.) En el estudio de Lupo, 183 participantes recibieron distintas combinaciones de d4T, AZT, hidroxiurea, y ddI. Los participantes manifestaron un promedio de carga viral basal de 40.000 copias/mL, que es considerado una carga viral relativamente baja al comienzo de un estudio. Fueron randomizados a uno de los siguientes cuatro grupos de tratamiento: 1) ddI/AZT, 2) ddI/d4T, 3) ddI/hidroxiurea, o 4) ddI/d4T/hidroxiurea. La tres cuartas partes de los participantes finalizaron las 24 semanas de tratamiento, momento en el que se obtuvo la información sobre la carga viral de 118 participantes.

Después de 24 semanas de tratamiento, el 50-60% de los participantes experimentaron reducciones de la carga viral por debajo de las 400 copias/mL, que era el límite de detección. La reducción mayor de carga viral, de unos 2 logos, se observó en el grupo de ddI/d4T/hidroxiurea.

Los regímenes que no contenían hidroxiurea produjeron mayores aumentos de linfocitos CD4. Quienes tomaron AZT/ddI mostraron aumentos de los linfocitos CD4 de alrededor de 100 linfocitos/mm³; aquellos que tomaron ddI/d4T, unos 90 linfocitos/mm³; los participantes que tomaron ddI/hidroxiurea, alrededor de 17 linfocitos/mm³; y quienes tomaron ddI/d4T/hidroxiurea, sobre 30 linfocitos/mm³. La razón es que hidroxiurea puede suprimir la médula ósea, ocasionando linfopenia (niveles bajos de glóbulos blancos, de los cuales los linfocitos CD4 constituyen una subgrupo). La toxicidad aditiva producida por hidroxiurea más AZT es el motivo por el cual que estos dos fármacos en general no deben ser combinados. Asimismo, se advierte a las mujeres embarazadas que se abstengan de tomar hidroxiurea, pues comporta efectos nocivos para el feto. El incremento ligeramente menor de los linfocitos CD4 no es problema para los investigadores, que están interesados en las combinaciones que contengan hidroxiurea por su potente capacidad de reducir la carga viral del VIH.

Lupo afirmó que los resultados que quienes tomaron hidroxiurea/ddI/d4T eran "comparables a los resultados de estudios sobre regímenes que contenían inhibidores de proteasa". Los investigadores del estudio concluyeron que la combinación sin u inhibidor de proteasa de hidroxiurea/ddI/d4T produjo reducciones de la carga viral significativas, en comparación con ddI/hidroxiurea, y que hidroxiurea funciona de manera óptima al ser combinado con ddI y d4T. Este enfoque excluye dos opciones importantes de tratamiento - los inhibidores de proteasa y los INNTI - los cuales pueden ser reservardos para el tratamiento posterior.

Otros resultados importantes de estudios

El Dr. Robert Curry, et al., presentaron resultados de un estudio de laboratorio que trató de calibrar en qué grado aquellas personas que han tomado un régimen inicial que no incluye un inhibidor de proteasa pueden ser candidatas para un régimen posterior que sí incluye un inhibidor de proteasa. Para ello, los investigadores obtuvieron 24 especímenes de plasma procedentes de pacientes que habían sido tratados inicialmente con regímenes de combinación de nevirapina/análogo nucleósido y que habían desarrollado la resistencia a nevirapina. A continuación analizaron los especímenes con la prueba VIRCO para detectar la resistencia fenotípica y examinar en qué medida reaccionaban las cepas del VIH de estas personas a los inhibidores de proteasa. Las 24 cepas utilizadas como muestras, todas ellas con resistencia a nevirapina, fueron completamente susceptibles a los cuatro inhibidores de proteasa aprobados (indinavir, nelfinavir, saquinavir, y ritonavir). En el seguimiento clínico, la carga viral y el número de linfocitos CD4 de 40 adultos y 19 niños con patrones similares de resistencia a nevirapina y susceptibilidad a los inhibidores de proteasa, respondieron óptimamente. El promedio de reducción de la carga viral fue de 1,5 logos, y el promedio de aumento CD4 fue de 144 linfocitos/mm³. Estos resultados apoyan la idea de realizar un tratamiento inicial antirretroviral con combinaciones de INNTI y análogos nucleósidos, enfoque que permite la reserva posterior de los inhibidores de proteasa.

Conclusión

Los regímenes sin proteasa discutidos en este artículo representan algunos de los más recientes del conjunto total existente. En algunos de estos estudios, los regímenes de 3 fármacos sin un inhibidor de proteasa resultaron ser tan potentes como los que contenían un inhibidor de proteasa. Existen otros regímenes de combinación que excluyen a los inhibidores de proteasa y que parecen ser potentes tratamientos anti-VIH, tales como delavirdina/AZT/3TC y nevirapina/d4T/ddI. Se seguirán realizando investigaciones sobre estos regímenes y otros. El deseo de prevenir o evitar efectos secundarios tales como la lipodistrofia es una motivación que subyace la necesidad de tener opiciones de tratamiento que no incluyan un iniibidor de proteasa. Otra razón es la posibilidad de evitar el gran número de pastillas diarias que requieren los regímenes con los inhibidores de proteasa.

Aunque es obvio que el tratamiento anti-VIH inicial sin un inhibidor de proteasa resulta alentadora, todavía no se ha establecido la duración real de las reacciones beneficiosas observadas en los estudios. Tampoco está claro aún si este enfoque evitará los trastornos del metabolismo de grasas. Estudios actuales podrían proporcionar más datos y una mayor comprensión de estos y otros aspectos relativos al tratamiento anti-VIH.

Leslie Hanna es Redactora en Funciones de BETA.

Carr, A. and others. Lancet. June 6, 1998.

  Revisado el 16 de febrero 1999