Este artículo fue publicado en noviembre de 1998 en el Boletín de Tratamientos Experimentales Contra el SIDA, por la Fundación anti-SIDA de San Francisco.

Noviembre de 1998 Contenido

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Notas sobre las mujeres y el embarazo de la 12ª Conferencia Mundial sobre el SIDA

por Bruce Mirken
Traducción de Clara Maltrás

Los temas específicos de las mujeres recibieron atención considerable durante la 12ª Conferencia Mundial sobre el SIDA. Los más destacables fueron sobre el tratamiento para evitar la transmisión vertical del virus (de madre a hijo), con un interés especial en los regímenes más cortos y económicos, y los esfuerzos para hacer llegar tales regímenes a las mujeres que residen en los países en vías de desarrollo. Asimismo, se presentó información actualizada sobre una serie de aspectos adicionales relativos a la mujer, incluyendo los métodos de prevención controlados por la mujer y el cáncer de cuello del útero relacionado con la enfermedad VIH.

El régimen de AZT de corto plazo y la transmisión vertical

Hasta hace poco tiempo, el único régimen antirretroviral aprobado para prevenir la transmisión vertical era el del estudio 076 del Grupo de Estudios Clínicos contra el SIDA Infantil (ACTG). Este enfoque consistía en 1) administrar AZT por vía oral en una dosis de 100 mg cinco veces al día, comenzando en las 14 a 34 semanas de gestación y continuado a lo largo del embarazo, 2) administrar AZT por vía intravenosa durante el parto, empezando con una dosis inicial de 2 mg/kg del peso corporal y administrado durante una hora, seguido de una infusión continua de 1 mg/kg/hora hasta el nacimiento del bebé, y 3) administrar el jarabe de AZT por vía oral al recién nacido en dosis de 2 mg/kg cada seis horas durante las primeras seis semanas de vida (con dosificación intravenosa para aquellos bebés que no puedan tomar el medicamento por vía oral). Este régimen redujo la proporción de transmisión perinatal en dos tercios. (véase BETA, Enero 1996, pág. 6).

El pasado mes de marzo, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) publicó satisfactorios resultados preliminares procedentes de un estudio tailandés que empleó un régimen más corto y sencillo consistente en administrar 300 mg de AZT a la madre por vía oral dos veces al día, desde la semana 36 de la gestación hasta el inicio del parto, seguidos de 300 mg cada tres horas desde el inicio del parto hasta el nacimiento del bebé. Este régimen de corto plazo, comparado con el placebo, redujo el riesgo de transmisión perinatal a la mitad, del 18,6% al 9,2%.

Aunque no tan impresivos como los resultados del estudio ACTG 076, esta reducción representa una mejora enorme comparada con la postura de no recibir tratamiento alguno, que es lo que sucede con la mayoría de las mujeres embarazadas VIH positivas en todo el mundo. Una gran parte de la discusión abordada en Ginebra se centró en el empleo del régimen tailandés en aquellos países donde la pobreza y la falta de infraestructura médica impiden el empleo consistente del régimen ACTG 076.

Estas discusiones han afectado tanto a la legislación civil como a la ciencia. Las Naciones Unidas anunciaron un programa piloto para hacer disponible el régimen de AZT de corto plazo a 30.000 mujeres embarazadas que viven en países en vías de desarrollo. Sin embargo, el fármaco dejará de resultar disponible una vez que nazcan sus hijos, lo que suscita preocupaciones sobre el creciente número de huérfanos por el SIDA. El presidente del comité de planificación comunitaria Robin Gorna comentó agudamente al respecto: "Estas noticias son buenas para los hijos, pero, ¿qué va a pasar con sus madres?"

Mientras tanto, el proyecto de realizar en África nuevos estudios controlados por placebo sobre la prevención de la transmisión vertical - en los que ninguna voluntaria recibirá AZT-suscitaron fuertes críticas por parte del grupo de defensa Ciudadano Público. El Dr. Peter Lurie, que forma parte de este grupo y que lleva varios años investigando el SIDA en la Universidad de California en San Francisco (UCSF), descalificó tales ensayos como "simplemente increíbles", añadiendo, "en todo este debate se ha discutido muy poco sobre los tratamientos para mujeres y niños realizados en estos estudios. En cuanto concluya el estudio se acabará todo". Los investigadores implicados, incluido Hoosen Coovadia, de Suráfica, defendieron firmemente sus estudios como los mejores y más adecuados para aquellas áreas donde es posible que ni siquiera pueda accederse en un futuro al régimen de AZT de corto plazo.

En poco tiempo se dispondrá de más información detallada sobre los regímenes de corto plazo, señaló la Dra. Lynne Mofenson, del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD). "Los resultados que proveerá el estudio UNAIDS PETRA este año pueden ayudar a aclarar la contribución de los componentes individuales que abarcan desde la profilaxis hasta la protección. PETRA compara un régimen de combinación dividido en tres partes que contiene AZT/3TC de corto plazo, con los regímenes de intraparto/postparto y de intraparto [durante el parto] solamente. La eficacia de un régimen de intraparto mostraría la importancia crítica de la profilaxis infantil en la pre-exposición, y proporcionaría un régimen de administración sencilla que pudiera aplicarse en casi todo el mundo en desarrollo."

Incluso en los lugares donde existen recursos para aplicar tratamientos efectivos, no siempre se han practicado los protocolos de prevención con un alcance general. En un inquietante informe procedente de Tailandia se indicaba que, a pesar de que el gobierno y la Cruz Roja ofrecieron AZT gratuitamente para tratar a las mujeres embarazadas VIH positivas, el 79,5% de los 480 médicos encuestados no lo recetaban habitualmente. A muchos médicos, especialmente si vivían en zonas aisladas, no les resultaban familiares los datos del estudio ACTG 076.

Parto por cesárea

Varios informes examinaron los efectos del parto por cesárea sobre la transmisión vertical, registrando de forma constante un aparente efecto protector. Por ejemplo, en el Estudio de Cohorte Perinatal Francés, para aquellas madres e infantes que recibieron AZT, "las cesáreas programadas se asociaron a una menor incidencia de transmisión que las cesáreas de emergencia o los partos vaginales" (0,8%, 11,4%, y 6,6%, respectivamente). Los investigadores observaron una reducción del 80% en cuanto al riesgo de transmitir el VIH durante una cesárea programada en contraste con el parto vaginal.

Otros informes resultaron parecidos. Los investigadores encargados de un estudio alemán prospectivo de cohorte registraron un índice de transmisión general del 18,4% en 255 nacimientos. La cesárea programada sin AZT produjo un índice de transmisión del 10,8%, comparado con el 7% en los partos vaginales con AZT y con el 2,5% en partos por cesárea con AZT. Jennifer Read, del NICHD, presentó un meta-análisis de 15 cohortes, señalando que el parto por cesárea realizado antes del parto y la ruptura de aguas "está asociado a una significativa reducción del riesgo de transmisión vertical, independientemente del empleo del tratamiento antirretroviral."

Tratamiento de combinación durante el embarazo

En el momento en que se realizó el ACTG 076, nadie sabía que el tratamiento de combinación se convertiría en el tratamiento estándar del enfermedad VIH, y que el monotratamiento con AZT se consideraría inadecuada en todo el mundo. Desafortunadamente, los datos sobre el tratamiento de combinación durante el embarazo han sido escasos. Las pautas del tratamiento anti-VIH de la Sociedad Internacional sobre el SIDA-EE.UU, presentadas durante la conferencia, aconsejan que "en casi todos los casos, la enfermedad VIH en las mujeres embarazadas debe tratarse del mismo modo que la enfermedad cuando no existe embarazo," y añade que "a partir de los datos disponibles, probablemente debería incluirse zidovudina [AZT] en todos los regímenes destinados a prevenir la transmisión perinatal."

De forma intuitiva, parece lógico que los regímenes de combinación potentes sean más eficaces que el tratamiento con AZT a la hora de prevenir la transmisión vertical. Las investigaciones presentadas en Ginebra, aunque no son definitivas, tienden a apoyar esta hipótesis. El análisis de ACTG 185, que comparó AZT con AZT más hiperinmunoglobulina del VIH (HIGVIH) en cuanto a su capacidad de prevenir la transmisión vertical, no pudo hallar ningún efecto protector en la HIGVIH, pero reflejó una asociación entre la carga viral y el riesgo de transmisión de la madre al feto, tanto al inicio del estudio como en el momento del parto. En el momento del parto, el 5% de las mujeres con niveles de ARN del VIH de 500 copias/mL o superiores transmitió el VIH a sus recién nacidos, en contraste con el porcentaje nulo en mujeres con una carga viral menor de 500 copias/mL. Este dato llevó a los investigadores a sugerir estudios adicionales sobre tratamientos específicamente destinados a producir reducciones de la carga viral.

En cuanto al tratamiento de combinación empleada durante el embarazo, la Dra. Karen Beckerman, de la UCSF, presentó datos recopilados en el transcurso del tratamiento de 60 mujeres del Centro Perinatal sobre el SIDA del Área de la Bahía, perteneciente al Hospital General de San Francisco. Beckerman describió el brusco giro hacia el tratamiento de combinación que se ha apreciado en los últimos años, con 10 de 12 mujeres embarazadas hasta la fecha del presente 1998 que han recibido regímenes de 3 fármacos. De los 60 infantes nacidos de madres que han sido tratadas desde mayo de 1995, ninguno ha mostrado evidencias de infección por el VIH. Los regímeness de combinación han sido bien toleradas, según afirmó Beckerman, y "no se han observado complicaciones maternas o fetales."

Un informe de última hora presentado por Patrizio Lorenzi centrado en los resultados de embarazos en tres cohortes suizas sugirió posibles consecuencias adversas derivadas del tratamiento de combinación durante el embarazo. En este estudio observativo que continúa en la fecha presente se ha seguido la progresión de 37 mujeres y han nacido 30 infantes. Veintiuna mujeres tomaron dos análogos nucleósidos, mientras que 16 tomaron dos análogos nucleósidos más uno o dos inhibidores de proteasa; los inhibidores de proteasa más utilizados fueron indinavir (Crixivan), tomado por nueve mujeres, y ritonavir (Norvir), tomado por cuatro mujeres. Solamente se dio un caso de transmisión vertical en esta muestra, que afectaba a una madre que no cumplió su régimen.

Aunque no se observaron reacciones adversas inesperadas o que pusieran en peligro la vida de las madres, según afirmó Lorenzi, el 33% (11) de los infantes nacieron prematuros, antes de la semana 37. Lorenzi describió esta incidencia de casos prematuros como un asunto muy preocupante, observando que la proporción era aproximadamente el doble del 15-17% observado en estudios anteriores sobre mujeres embarazadas que reciben el monotratamiento con AZT o que no reciben el tratamiento. También definió como muy preocupantes los dos casos de hemorragia cerebral que se produjeron en recién nacidos expuestos a indinavir, uno de ellos totalmente desarrollado al nacer y el otro prematuro. Lorenzi calificó el caso del infante totalmente desarrollado como "muy sorprendente." Otro infante, cuya madre tomó indinavir, nació con atresia biliar extrahepática, un defecto de los conductos biliares que puede comportar daños al hígado. Esta enfermedad, explicó, constituye "una afección muy rara que solamente aparece en 1 de cada 14.000 recién nacidos con vida."

Aunque este número de casos no puede establecer causalidad, Lorenzi observó, como respuesta a una pregunta, que incluso después de hacer ajustes en función de los posibles factores concomitantes, tales como el consumo de drogas por vía intravenosa, los investigadores todavía hallaron una incidencia de casos prematuros inquietantemente elevada en los infantes cuyas madres habían recibido el tratamiento de combinación. A pesar de que la mayoría de los infantes no eran gravemente prematuros (el término medio de gestación en los nacimientos prematuros fue de 36 semanas), Lorenzi declaró que por su parte él se mostraría inclinado a desaconsejar el empleo de regímenes de combinación basados en inhibidores de proteasa mientras no se averigüe más al respecto.

Después de escuchar a Lorenzi, Beckerman arguyó que "un solo caso [de atresia biliar] no es significativo. [Sin embargo], otros grupos no están tomando indinavir por su potencial de causar nefrolitiasis [cálculos renales] en la madre y por su potencial para causar hiperbilirrubinemia [niveles elevados de bilirrubina en la sangre] en el bebé."

Alice Stek, de la Universidad del Sur de California, presentó resultados sobre el empleo de combinaciones que incluyen nevirapina (Viramune), AZT, y un segundo análogo nucleósido durante el embarazo. De los14 infantes nacidos hasta el momento cuyas madres recibieron cinco o más semanas de tratamiento, solamente un bebé resultó de nacimiento prematuro (a las 35 semanas) y en la actualidad todos se muestran saludables, aunque, según afirmó Stek, tres de ellos nacieron significativamente anémicos. Hasta la fecha todos los niños son VIH negativos. Once madres mantuvieron la carga viral por debajo de las 400 copias/mL hasta el parto, y dos sufrieron graves reacciones secundarias (una de ellas padeció anemia aguda que remitió después de cambiar de análogos nucleósidos, y la otra desarrolló hepatitis). Actualmente se está llevando a cabo un estudio para determinar si se puede reducir la transmisión vertical con dos dosis de nevirapina.

Otros datos sobre la transmisión vertical

Investigadores de la Universidad de Pittsburgh dieron parte de una interesante correlación entre el aumento de peso y los resultados del parto en mujeres infectadas por el VIH. De un total de 80 mujeres observadas desde 1988 hasta 1996, se observó un aumento de peso insuficiente en el 46,3%, en comparación con el 30,6% de un grupo de control formado por mujeres embarazadas no infectadas. Al comparar a aquellas que mostraban un aumento de peso insuficiente con las madres que tuvieron un aumento de peso normal, las primeras fueron mucho más proclives a transmitir el VIH a sus recién nacidos (el 18,9% contra el 13,9%), y manifestaron una incidencia de parto prematuro y bajo peso al nacer de cerca del doble. "Esto sugiere la necesidad de proveer apoyo nutricional, especialmente a las poblaciones indigentes", señalaron los investigadores.

Por último, un puñado de estudios confirmaron el riesgo de la transmisión del VIH mediante la leche materna. Por ejemplo, en una cohorte de Malawi formada por 621 infantes de madres VIH positivas, los cuales resultaron VIH negativos según la prueba de reacción encadenada de polimerasa (PCR) realizada en las primeras siete semanas de vida, 47 infantes seroconvirtieron durante las semanas 8-17. En esta población está prácticamente generalizada la lactancia materna, y los investigadores declararon que los factores potencialmente agravantes tales como los pezones agrietados "fueron infrecuentes" y que ningún infante recibió transfusiones de sangre.

Cáncer del cuello uterino

Las mujeres VIH positivas se encuentran en una situación especial de riesgo de contraer cáncer de cuello del útero. Numerosos informes de la conferencia se centraron en las relaciones entre el VIH y la infección por papilomavirus humano (PVH), el cáncer de cuello del útero, y las anomalías celulares del cuello uterino precursoras de la displasia del cuello del útero (cambios celulares anormales y precancerosos) y del cáncer.

Investigadores de la Universidad Johns Hopkins observaron las relaciones entre la carga viral del VIH, el número de linfocitos-T CD4, la prevalencia del PVH y la displasia cervical según las determinaciones de frotis cervicales (prueba Pap). A mayor nivel de carga viral y a menor nivel de números CD4 se asociaba aproximadamente en igual medida un mayor riesgo de displasia. Las mujeres con niveles de ARN del VIH superiores a las 30.000 copias/mL y con números CD4 por debajo de 200 linfocitos/mm³ septuplicaron u octuplicaron el riesgo de mostrar frotis cervicales anormales, aunque no existió diferencia en cuanto a la gravedad de las anormalidades. Una mayor supresión inmunológica y una carga viral más elevada resultaron también asociados a una prevalencia incrementada.

En un estudio de seguimiento sobre 94 mujeres africanas que mostraban frotis cervicales anormales con lesiones intraepiteliales escamosas, el 76% de las mujeres VIH positivas manifestaron anormalidades persistentes después de una media de cinco meses a partir del diagnóstico inicial - una proporción cuatro veces mayor aún que la de las personas sin el VIH.

Si una mayor carga viral está asociada con un riesgo más elevado de padecer displasia cervical, ¿el tratamiento antirretroviral reduce ese riesgo? Hubo tres presentaciones que se centraron en esta cuestión, que mostraron resultados bastante inciertos. Cuando los investigadores franceses revisaron los 744 frotis cervicales de 311 mujeres VIH positivas, de 1991 a1997, hallaron niveles elevados de displasia en aquellas cuya carga viral era superior a 100.000 copias/mL, pero no descubrieron una diferencia estadísticamente significativa entre quienes recibían la terapia antirretroviral y quienes no la recibían. Los científicos señalaron que los tratamientos potentes de combinación solamente habían estado disponibles durante un corto plazo del periodo analizado, por lo que un periodo de tiempo más prolongado podría producir resultados diferentes.

Otro equipo francés sí observó un efecto aparente del tratamiento cuando siguió la progresión de 85 mujeres con la enfermedad VIH avanzada que habían iniciado regímenes de tratamiento antirretroviral sumamente activo (TARSA). En este grupo, la prevalencia de las lesiones intraepiteliales escamosas se redujo del 66% al 49% en una media de cinco meses de seguimiento, mientras que 7 de las 20 que inicialmente presentaron lesiones de alto grado experimentaron una regresión a un grado menor. Se produjo una tendencia, aunque no estadísticamente significativa, hacia un mayor aumento de números CD4 en aquellas personas cuyas anormalidades se mostraron regresivas.

Por último, un grupo de Estados Unidos comparó a 48 personas que habían iniciado la TARSA con 48 mujeres que tenían números CD4 similares pero que no habían iniciado el tratamiento. Tal como se esperaba, a los 6-12 meses de seguimiento el grupo de TARSA mostró un incremento de los números CD4 (una media de aumento de 65 linfocitos/mm³ contra la media de reducción de 14 linfocitos/mm³ en el grupo sin tratamiento). Pero los grupos de TARSA y no TARSA no manifestaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la manifestación, persistencia, o cantidad de cambios del frotis cervical según las mediciones de la PCR. Los investigadores concluyeron que las mujeres VIH positivas deben ser observadas de cerca para detectar posibles anormalidades cervicales, al margen de los eventuales aumentos de números CD4 asociados a TARSA.

Métodos de prevención controlados por la mujer

A pesar de que la necesidad de mejores métodos de prevención controlados por las propias mujeres ha sido abordada en todas las conferencias internacionales sobre el SIDA celebradas en esta década, los datos sobre este enfoque continúan siendo escasos. Este patrón no ha cambiado drásticamente este año, y una gran parte de los datos presentados se refirió a los métodos que llevan existiendo desde hace algún tiempo: el condón femenino (interno) y varios productos que contienen nonoxynol-9.

Las noticias sobre el condón femenino resultaron contradictorias. Varias encuestas realizadas a mujeres que recibieron condones femeninos pidiéndoles que los probaran y evaluaran registraron en términos generales un nivel elevado de aceptación. En un estudio con 504 mujeres profesionales del sexo en Tailandia, se instruyó a la mitad para que empleara regularmente condones masculinos (para el pene), mientras que a la otra mitad se le dio la opción de utilizar el condón femenino cuando su pareja rehusara usar un condón masculino. Aunque el empleo del condón masculino fue ligeramente menor en el segundo grupo, el uso del condón femenino conllevó una reducción total del 17% en cuanto a los actos sexuales sin protección y una reducción del 25% en el índice de enfermedades de transmisión sexual.

La eficacia del condón femenino sigue siendo incierta. Un estudio de la Universidad de Alabama se centró en la eficacia de los condones femeninos sobre un total de 1.464 usos por parte de 210 parejas monógamas masculinas/femeninas. Los investigadores compararon los índices registrados relativos a fallos de los condones con la exposición al semen por parte de las mujeres, medidos en función de los niveles de antígeno específico a la próstata (AEP), evaluados con dos criterios de medición distintos. El 7% de las mujeres mostró exposición al semen con ambos criterios, y el 21% con uno de los criterios. Para las mujeres que declararon no haber observado fallos de los condones, la cifra fue del 5% y del 19%, respectivamente. Los investigadores afirmaron que estas proporciones, relativamente elevadas, "indican que las apreciaciones individuales subestiman la frecuencia de fallos con los condones."

En un resumen relativo a una investigación en desarrollo sobre microbicidas vaginales, la Dra. Zeda Rosenberg, del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, observó que los productos con nonoxynol-9 siguen constituyendo la mayor parte de los microbicidas estudiados, aunque ahora se están aplicando otros enfoques a la experimentación con seres humanos. Un estudio sobre la eficacia de dosis bajas (52,5 mg) de nonoxynol-9 que se presentó como informe de última hora no mostró una eficacia aparente en cuanto a la prevención de la transmisión de enfermedades venéreas, aunque el producto resultó seguro y no produjo daños a los tejidos vaginales. Rosenberg señaló que el año pasado se registraron resultados similares en un estudio UNAIDS con nonoxynol-9 de dosis reducida. En el presente siguen evaluándose dosis más elevadas de productos con nonoxynol-9.

En la actualidad se están desarrollando varios productos con otro enfoque microbicida, que reduce el pH vaginal a un nivel que debería inhibir la replicación del VIH. Los datos obtenidos en la Fase I sobre la seguridad de uno de ellos, el denominado BufferGel (véase BETA, Abril 1997, pág. 22), se presentaron en Ginebra. Dieciseis mujeres inactivas sexualmente y 11 monógamas emplearon el producto una o dos veces diarias durante 14 días, y no se registraron reacciones adversas graves. Se observó una serie de síntomas relativamente leves, siendo el más común el prurito vaginal. Tres mujeres dejaron de usar el producto, al desarrollar dos de ellas candidiasis vaginal y la tercera una lesión hiperqueratótica (ambas afecciones pueden aumentar el riesgo de la transmisión del VIH). Los investigadores declararon que la mayor parte de las reacciones adversas no parecían estar relacionadas con la dosificación, y los resultados de la encuesta indicaron que casi todas las mujeres encontraron aceptable el producto. En el presente continúan realizándose pruebas con BufferGel.

Rosenberg señaló que están a punto de iniciarse los primeros estudios con seres humanos empleando una fórmula de gel de PMPA, sustancia que ha mostrado resultados satisfactorios a la hora de proteger de la infección VIS a los monos (véase BETA, Agosto 1997, pág.4). También se está estudiando otra preparación de PMPA como tratamiento antirretroviral en personas infectadas por el VIH. Otros productos en trabajo de desarrollo preclínico presentados en la conferencia fueron PRO2000 y UC781. PRO2000 se ha mostrado capaz in vitro de proteger a las células de la infección por VIH y de otros organismos de transmisión sexual (véase BETA, Abril 1997, pág. 22). UC781 es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa desarrollado por Uniroyal; tiene una vida media en el cuerpo que lo hace inadecuado para uso terapéutico, pero posee propiedades que pueden darle estabilidad cuando se encuentre en el entorno vaginal.

Un aspecto importante que ha atraido la atención de los investigadores es el uso de productos microbicidas por vía rectal. Rosenberg comentó, "una vez que se demuestre la eficacia de estos productos, serán empleados por vía rectal...puede que haya diferencias en cuanto a la irritación de los lugares vaginales y rectales."

Nota: todos los informes proceden de la 12ª Conferencia Mundial sobre el SIDA. Ginebra, Suiza. 28 de junio-3 de julio, 1998.

Read, J. Mode of delivery and vertical transmission of HIV-1: A meta-analysis from fifteen prospective cohort studies (the International Perinatal HIV Group). Abstract 23603.

Revisado el 16 de febrero 1999