La leucoencefalopatía multifocal
progresiva
por Mark Bowers
Traducción y adaptación por Christopher Gortner
El VIH es un miembro de la familia de retrovirus que
frecuentemente infectan el tejido cerebral. El espectro
de enfermedades cerebrales relacionadas con el VIH es
amplio, y con frecuencia ocasionado por los efectos
directos o indirectos de la propagación del VIH en el
cerebro, o por varios virus, bacterias y hongos que
ocasionan enfermedades oportunistas y afecciones
complejas. Una de las afecciones más complejas y
devastadoras es la leucencefalopatía multifocal
progresiva (LMP).
La LMP raramente se manifesta durante la enfermedad
VIH temprana; cuando ocurre, casi siempre afecta a
personas en las etapas avanzadas de la enfermedad. Las
personas con el SIDA padecen más infecciones por la LMP
que cualquier otro grupo inmunocomprometido. En marzo de
1996, el Doctor Joseph Berger reportó sobre un estudio
retrospectivo que evaluó la incidencia de la LMP en las
personas con el SIDA en los EE.UU. Para el periodo de
tiempo de 1981 a 1995, hasta el 5% de las personas con el
SIDA desarrollaron la LMP como su primera enfermedad
oportunista o la desarrollaron después de su
diagnóstico inicial del SIDA. Menos del 89%
sobrevivieron por más de 1 año después de su
diagnóstico, pero el 11% sobrevivió más de 1 año
además de experimentar una remisión completa o parcial.
La LMP es progresiva, puesto que hay una
propagación continua de las lesiones cerebrales
ocasionadas por el virus JC. Las anormalidades
neurológicas incrementan con el tiempo, frecuentemente
producidas por lesiones multifocales (localizadas
en varias áreas del cerebro). Sin embargo, la persona
con la LMP comúnmente manifiesta sólo 1 lesión en vez
de varias. La LMP puede ocasionar demencia, pero va casi
siempre acompañada por otras afecciones neurológicas.
Un resultado característico de la enfermedad es la leucoencefalopatía,
o degeneración de la materia blanca del cerebro.
Durante años, los neurólogos se han visto
enfrentados por la falta de tratamientos eficaces contra
la LMP, y por la rápida progresión de la enfermedad; el
promedio de sobrevivencia desde la fecha del diagnóstico
para la mayoría de las personas era de sólo 4 a 6
meses. La Doctora Dawn McGuire, del Programa Western
NeuroAIDS del Centro Médico Davies en San Francisco,
dice que hoy en día las cosas están cambiando. De
acuerdo con McGuire, la restauración inmunitaria que
frecuentemente es resultado del tratamiento anti-viral
potente con un inhibidor de proteasa (TAIP) podría
ejercer un efecto significativo sobre la incidencia de la
LMP en las personas VIH positivas. Un estudio
retrospectivo en Londres incluso descubrió que las
personas que tomaban el monotratamiento con AZT
manifestaban un riesgo reducido de desarrollar la LMP.
McGuire aconseja a sus pacientes que "ignoren la
literatura médica que [les] dice que estarán muertos en
4 meses." La mayoría de sus pacientes sobreviven
por mucho más tiempo.
La LMP es una enfermedad particularmente difícil de
estudiar. Casi dos tercios de las personas adultas en los
EE.UU. están infectados por el virus JC, pero muy pocos
desarrollan la LMP; las personas usualmente se tornan
sintomáticas al sufrir un compromiso inmunitario severo
y prolongado. La evaluación clínica de estas personas
también es difícil. La Administración de los Fármacos
y Alimentos de los EE.UU. (siglas en inglés: FDA) no ha
aprobado el uso de cualquier fármaco como tratamiento
específico de la LMP y no existe un estándar de cuidado
médico en cuanto a la enfermedad. Además, los
instrumentos diagnósticos no siempre distinguen entre la
LMP y otras infecciones o deficiencias cerebrales
potenciales. Por sí solo, el resultado de la prueba
rutinaria del fluido encefalorraquídeo (FEC) no
diagnostica concluyentamente la LMP, ni tampoco la
excluye.
Hasta hace poco tiempo, se consideraba el tratamiento
anti-LMP como "insatisfactorio". Sin embargo,
hoy en día existe la esperanza de que el tratamiento
anti-retroviral eficaz pueda prevenir la LMP, y varios
fármacos nuevos parecen alentadores. Este artículo
presenta información sobre el diagnóstico, evaluación
clínica y tratamiento de la LMP.
Los síntomas
Los síntomas de la LMP no son exclusivos al mal. Los
síntomas neurológicos frecuentemente relacionados con
la LMP incluyen dificultades en los movimientos
musculares y la coordinación, incluyendo la postura y el
andar. Las personas afectadas pueden padecer debilidad
muscular en un lado de su cuerpo, sugiriendo una lesión
en el lado opuesto del cerebro. El campo visual de
algunas personas puede reducirse y contener "cortes
visuales" o faltas de visión. La enfermedad
también puede afectar otros sentidos corporales.
Las lesiones de la LMP pueden afectar las funciones
corticales, ocasionando afasia (disminución de la
capacidad para hablar) y apraxia (incapacidad de
coordinar movimientos a pesar de tener la fuerza para
hacerlo). Las pérdidas de memoria, confusión, demencia
y ataques también pueden ser ocasionados por las
lesiones cerebrales de la LMP.
El inicio de la enfermedad varía. El deterioro
físico y mental puede ser repentino, y la persona
afectada requerir asistencia significativa con sus
actividades diarias. Los cambios de personalidad pueden
ser un desafío para los familiares y seres queridos.
Ocasionalmente, la LMP se resuelve espontáneamente y
entra en remisión. Varios informes alentadores indican
que el empleo exitoso de la TAIP o el uso experimental de
cidofovir (Visitide) son capaces de revertir el deterioro
característico de la LMP. En algunos casos, la reacción
al tratamiento ha resultado tan sorprendente que una
persona aparentemente experimentó la desaparición de
sus lesiones. Sin embargo, es difícil evaluar casos
individuales cuando hasta el 10% de las personas
diagnosticadas con la LMP se mejoran sin el uso de un
tratamiento específico.
LMP: La enfermedad
Las fibras de los nervios que transportan mensajes
desde y al cerebro están protegidas por una capa
protectora. La mielina, o la capa de grasa y proteína
que forma una cubierta viva para las fibras neurales,
ayuda a acelerar la transmisión de información desde y
al cerebro, y previene la pérdida o complicación de los
mensajes corporales. Igual que la esclerosis múltiple,
la LMP es una enfermedad que destruye la mielina
(desmielinación) a través de la eliminación de las
células que crean la materia neural protectora. Las
lesiones de la LMP generalmente se desarrolla entre la
materia gris y la materia subyacente blanca del cerebro.
La desmielinación ocasiona las lesiones. Las lesiones
cerebrales que definen la LMP pueden afectar los sistemas
neurales motores y sensoriales en algunos casos y las
capacidades intelectuales en otras.
Un teoría común sobre el virus JC es que se localiza
en los riñones hasta que el sistema inmunitario decae.
Cuando esto ocurre, el virus se descarga por la sangre y
penetra el cerebro. Dentro del cerebro, infecta y
destruye los oligodendrocitos, células neurales
especializadas que componen la mielina cerebral. Es
posible que la propagación del virus JC al cerebro esté
mediada a través de las células B y que requiera que el
virus sufra algunos cambios en su estructura. Se requiere
más investigación para elucidar la patogénesis de la
LMP.
El diagnóstico
Una de las dificultades para diagnosticar la LMP es
que los síntomas del mal son parecidos a los de muchas
otras enfermedades neurológicas. Una persona con la LMP
puede padecer síntomas relacionadas con la toxoplasmosis
o el infoma del sistema nervioso central (SNC).
La biopsia cerebral
La biopsia cerebral consiste en la extracción y
evaluación de una muestra del tejido cerebral, y es
considerada un estándar en el procedimiento de
diagnóstico de la LMP. Una biopsia esterotáxica es un
método preciso que permite la inserción del instrumento
dentro de áreas profundas del cerebro empleando
coordenadas tridimensionales. La Doctora McGuire
recomienda que los médicos y sus pacientes discutan los
riesgos que acompañan una biopsia cerebral en la
clínica u hospital donde se administra el procedimiento.
Con esta información, pueden decidir juntos si los
riesgos del procedimiento son mayores que los beneficios.
Se ha invertido una cantidad considerable de dinero en
investigaciones que intentan descubrir métodos
alternativos a la biopsia seguros y eficaces.
El análisis del fluido
encefalorraquídeo
El fluido encefalorraquídeo (FEC) de la persona con
la LMP contiene una mayor cantidad de proteínas,
incluyendo la proteína de la mielina en concreto, y la
globulina inmunitaria. Sin embargo, ninguno de estos
aumentos confirma el diagnóstico de la LMP. McGuire ha
desarrollado una prueba de la reacción de la cadena de
la polimerasa (PCR) que resulta al 92% sensible y
específico para la detectar el DNA del virus JC. Existen
otras pruebas comerciales con la misma sensibilidad.
Algunos médicos consideran que los estudios
radiológicos combinados con un resultado positivo de la
prueba PCR de la FEC son suficientes para establecer un
diagnósticos de la LMP, aunque un resultado PCR negativo
no necesariamente significa que la persona no padezca la
LMP.
Los análisis de sangre
Las pruebas PCR para detectar el virus JC no son muy
útiles para el diagnóstico de la LMP, puesto que un
tercio de todas las personas VIH positivas tienen
anticuerpos al JC, y dos tercios de la población general
ha sido expuesto durante alguna etapa de su vida al
virus.
Estudios radiológicos
Durante un estudio clínico retrospectivo llevado a
cabo por el Dr. Berger y sus colegas, las tomografías
computerizadas (TC, o imágenes por rayos-X en serie)
revelaron lesiones de baja densidad en la materia blanca
cerebral que no distorsionaron la forma del cerebro,
usualmente localizadas en la parte inferior del cerebro.
Pero no todas las personas con la LMP manifiestan
anormalidades en las TC, y muchos neurólogos dicen que
la TC en sí provee demasiada poca información para
diagnosticar la LMP, además de ser un procedimiento
extremadamente caro.
La imagen por resonancia magnética (IRM, una técnica
diseñada para proveer imágenes detalladas del cerebro
sin el uso de rayos-X) es superior a la TC porque es
capaz de localizar más lesiones en más personas. La IRM
también es mejor para la evaluación de lesiones
localizadas en la materia blanca, pero es más cara aún
que la TC y requiere más tiempo. Además, la experiencia
en sí puede ser claustrofóbica para algunas personas.
McGuire está de acuerdo en que resultados
radiológicos consecuentes con la LMP en combinación con
resultados PCR positivos proveen suficiente información
para poder diagnosticar la LMP correctamente en la
mayoría de los casos. Pero enfatiza que ella no se
basaría sólo en los resultados radiológicos. Observa
que raramente se publican los errores producidos por los
estudios radiológicos, mientras que siempre se publican
los éxitos. Este hecho en sí proporciona una
perspectiva distorsionada del valor de los estudios
radiológicos como instrumentos de diagnóstico únicos.
La autopsia
Históricamente, los investigadores que evalúan la
incidencia de la LMP confían en la autopsia para poder
determinar la cantidad correcta de personas afectadas por
el mal. Puesto que el número de muertos con lesiones
ocasionadas por el virus JC es mayor que el número de
personas diagnosticadas definitivamente con la LMP, los
patólogos especulan que un número significativo de
casos de la LMP no es diagnosticado "en vida".
El tratamiento
El interés investigador reciente se ha enfocado en el
tratamiento indirecto de la LMP con el tratamiento
potente anti-retroviral con un inhibidor de proteasa. El
Doctor David Clifford, de la Universidad de Washington en
St. Louis, ha empezado a recopilar datos para una base de
datos de casos médicos sobre el empleo de la TAIP en
personas recientemente diagnosticadas con la LMP o con la
LMP progresiva. Para el 7 de agosto de este año,
Clifford tenía datos de 16 personas. La meta de la base
de información es la observación; Clifford quiere
documentar el empleo de la TAIP en las personas con la
LMP, y evaluar el curso de la carga viral de VIH y
cualquier complicación que pueda surgir. Clifford
recomienda el uso del tratamiento anti-retroviral
agresivo, y el control cuidadoso del nivel de la carga
viral. Informalmente, observa que por lo general las
personas que hoy en día desarrollaran la LMP parecen
manifestar cargas virales detectables. Aconseja que los
médicos y sus pacientes trabajen juntos para reducir la
carga viral al nivel más bajo posible, y que compartan
sus experiencias con él y con el Consorcio de
Investigación NeuroSIDA (siglas en inglés: NARC). Se
puede comunicar con el registro de la LMP a través de la
red Internet al: http//www.neuro.wustl.edu/narc.
Durante varios años, las personas con la LMP han sido
tratadas con arabinosida citosina (Ara-C),
intravenosamente o por la administración del fármaco
directamente dentro del FEC. La Doctora Caroline Britton,
del Hospital Colombia-Presbyterian en la cuidad de Nueva
York, llevó a cabo la mayoría de la investigación con
el fármaco, y los resultados positivos crearon una
impresión positiva de Ara-C como un tratamiento eficaz
contra la LMP.
Un estudio reciente de Grupo de Estudios Clínicos
contra el SIDA (ACTG 243) comparó las 2 vías de
administración de Ara-C, en combinación con el mejor
tratamiento anti-retroviral para el individuo comparado
con el mejor tratamiento anti-retroviral por sí mismo.
(Este estudio comenzó antes de la aprobación de los 4
inhibidores de proteasa, y por esta razón, muchos
participantes no recibieron el tratamiento de
combinación con un inhibidor de proteasa). Se suspendió
el estudio después del tratamiento de 60 participantes.
No se descubrieron diferencias estadísticas en los
tiempos de sobrevivencia de los grupos, indicando que la
participación era demasiada pequeña para determinar la
eficacia de Ara-C, o que el fármaco no produjo
beneficios. Sin embargo, ACTG 243 es un estudio
importante porque muchos médicos eligieron tratar a sus
pacientes con Ara-C a pesar de la escasa evidencia en su
favor. También se han reportado casos aislados de
personas que experimentaron mejoras clínicas al tomar
combinaciones o alteraciones de Ara-C y alfa interferón,
pero esta estrategia no ha sido investigada a través de
un estudio clínico.
Las pruebas de laboratorio sugieren que cidofovir
destruye varios virus relacionados con el JC. Los
investigadores belgas Andrei, Snoeck, Vandeputte y
DeClercq han publicado resultados alentadores que
demuestran la eficacia anti-viral de cidofovir, y el
Doctor Gary Blick, del Grupo Blick Médico en Greenwich,
CT, ha publicado un reporte de caso que detalla el
tratamiento exitoso con cidofovir de una persona con el
SIDA diagnosticada con la LMP. A pesar de estos datos, la
única forma de determinar si cidofovir es un tratamiento
útil de la LMP es mediante un estudio clínico formal.
Otros fármacos que han sido empleados contra la LMP
incluyen prednisona, aciclovir, vidarabina y arabinosida
adenina. Se han combinado alfa interferón y beta
interferón con otros fármacos o se han administrado
como tratamiento único. Durante la Cuarta Conferencia
sobre los Retrovirus y las Enfermedades Oportunistas,
llevada a cabo en Washington DC del 22 al 26 de enero de
1997, el Doctor Justin McArthur y sus colegas de la
Universidad John Hopkins reportaron sobre su estudio, el
cual evaluó los efectos del alfa interferón sobre la
sobrevivencia. Durante el estudio, los investigadores
examinaron los expedientes médicos de 104 personas VIH
positivas diagnosticadas con la LMP. Descubrieron que los
pacientes que no recibieron tratamiento sobrevivieron por
un promedio de 121 días comparado con 325 días para las
personas tratadas con alfa interferón. Los
investigadores concluyeron que el empleo de alfa
interferón puede atrasar la progresión del mal, mejorar
la sobrevivencia, y podría estar asociado con la
remisión de la LMP relacionada con el VIH.
Estudios clínicos
Se ha diseñado un estudio piloto de cidofovir (ACTG
363), el cual se llevará a cabo bajo los auspicios del
ACTG, NARC y Gilead Sciences, compañía fabricante del
fármaco. La investigadora primaria, la Doctora Christina
Marra, dice que se empleará la dosificación y horario
de administración de cidofovir para el tratamiento de la
retinitis por el citomegalovirus (CMV) durante este
estudio. Los participantes recibirán 5 mg por kg.
intravenosos de cidofovir 1 vez por semana durante 2
semanas, seguidos de 1 vez cada 2 semanas con un total de
13 dosis. El estudio durará 24 semanas. Se inscribirán
personas cuya LMP fue diagnosticada a través de pruebas
PCR de la FEC positivas más resultados estándar
clínicos del IRM. Marra tiene como propósito evaluar
cualquier cambio del nivel del DNA del virus JC en la
FEC, para determinar si estos cambios reflejan una
reacción clínica al tratamiento. También buscará
evidencia del CMV en la FEC, ya que el CMV ocasiona
inflamación cerebral (encefalitis) y cidofovir ejerce un
efecto positivo contra la encefalitis. Las personas que
resultan positivas para el CMV en su FEC no serán
incluidas en el estudio de la LMP.
Marra advierte que tiene reservas sobre el empleo de
cidofovir. Los efectos secundarios, como la iritis
(inflamación ocular) y la hipotonía (tensión reducida
en el globo ocular), pueden ser severos, y complicaciones
resultantes del fármaco surgieron en el 7,3% de personas
que participaron en un estudio anterior de cidofovir. Los
participantes del estudio multi-centro de Marra serán
controlados cuidadosamente para evitar el desarrollo de
estas complicaciones. También se controlará a los
participantes en el desarrollo de toxicidad hepática (se
documentó proteína en la orina del 31% de los
participantes anteriores, y la creatinina serológica
resultó elevada en el 8%) y en las reducciones de sus
índices de sangre (los números de neutrofilos decayeron
a menos de 750 células por mm3 en el 31% de
los participantes anteriores). Para más información
sobre lugares donde se realizará este estudio, llame
gratis en los EE.UU. al Servicio de Información sobre
los Estudios Clínicos del SIDA (ACTIS), teléfono
800-874-2572.
Pharmacia y Upjohn, la compañía extranjera de
Gilead, llevará a cabo un estudio sobre la eficacia y
seguridad de cidofovir para la LMP en personas VIH
positivas europeas. Será un estudio doble-ciego,
controlado por placebo, con una fase de extensión de
indicación abierta. El estudio comparará 6 meses de
tratamiento con cidofovir o placebo, administrado a
partir de la fecha del diagnóstico de la LMP o durante
la progresión de la enfermedad. Al final del estudio, se
proveerá el fármaco gratuito a todos los participantes
que lo quieran.
A través del Programa del Western NeuroAIDS, el
Doctor McGuire está investigando el empleo de un
inhibidor de topoisomerasa para el tratamiento de la LMP.
El fármaco topotecan inhibe una enzima que participa en
la formación del DNA activo. El FDA aprobó topotecan
como tratamiento secundario del cáncer metastático de
los ovarios. El fármaco es administrado intravenosamente
por un catéter central continuamente por 21 días, con
un descanso de 7 días entre cada infusion. Topotecan
penetra el cerebro, y la exposición prolongada al
fármaco permite su funcionamiento correcto a nivel
celular. Los efectos secundarios incluyen la supresión
de la médula ósea (el 81%), náusea (el 74,8%),
vómitos (el 55,5%), diarrea (el 39,3%) y pérdida del
cabello (el 59,3%). También se está investigando el
fármaco como un tratamiento del sarcoma de Kaposi del
SIDA y del linfoma no Hodgkin’s. Para más
información, comuníquese con el Programa Western
NeuroAIDS al 415-565-6368.
NARC tiene planes preliminares de investigar un
inhibidor de la topoisomerasa denominado campotecina
amino-9. El neurooncólogo John Henson del Hospital
General de Massachusetts está desarrollando el estudio.
Conclusión y direcciones
futuras
El pronóstico actual de las personas con la LMP no es
tan incierto como hace 2 años. Quizás el mayor adelanto
en el tratamiento de este mal ha sido la reducción en la
incidencia de personas diagnosticadas, la cual es
atribuida al empleo de la TAIP. Es muy posible que las
combinaciones potentes de fármacos anti-retrovirales
protejan a las personas VIH positivas del desarrollo de
la LMP. Además, se han descubierto nuevos métodos para
diagnosticar la LMP sin tener que emplear la biopsia
esterotáctica cerebral. Los doctores McGuire y Marra
creen que las pruebas cuantitativas PCR para
detectar el DNA del virus JC en el fluido
encefalorraquídeo resultarán útiles para controlar la
eficacia de los tratamientos anti-LMP. Aunque el
tratamiento estándar del mal, Ara-C, no resultó eficaz
bajo la investigación rigurosa, es posible que los
inhibidores de la topoisomerasa como topotecan sí sean
eficaces. El fármaco anti-CMV cidofovir demuestra
efectos bastantes alentadores y tiene bastante apoyo de
la comunidad médica e investigadora. Debido a la
reducción en la incidencia de personas diagnosticadas
con la LMP, los estudios clínicos se rellenarán
lentamente. Esto en sí es ocasión para celebrar.
Gracias a Christina Marra, MD, Dawn McGuire, MD,
Sally Nuessle, PharmD y David Clifford, MD, por sus
comentarios y/o revisión de este artículo.Cualquier
error e omisión de información es responsabilidad del
autor.
Mark Bowers es editor gerente del Departamento de
Tratamiento y Activismo de la Fundación del SIDA en San
Francisco.
Apéndice
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