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por L. Joel Martinez
Traducción y adaptación de Christopher Gortner
El desarrollo de los inhibidores de proteasa (IP) ha cambiado de
manera drástica el campo del tratamiento del VIH/SIDA. La
mortalidad y morbilidad en las personas infectadas por el VIH han
disminuido;1 este hecho no se puede
negar. Sin embargo, hay razones para preocuparse sobre el curso
de los eventos que ha seguido la comercialización de los
IP, ya que éste puede poner en duda el efecto exacto que
han tenido los IP sobre la investigación, así como
la forma en que continúan influyendo a la dirección
general de la investigación clínica y al tratamiento
del VIH/SIDA. Este artículo no tiene intención de
criticar a los IP, y los argumentos y preocupaciones presentadas
a continuación no pretenden cuestionar los obvios beneficios
clínicos derivados del tratamiento.
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Hace poco, el Doctor Steven Miles afirmó en Treatment Issues2:
“Hay ocasiones en que desearía recetar a toda la comunidad
un tranquilizante, porque vacilamos entre ‘¡Ay, el tratamiento
no sirve de nada!’ a ‘el tratamiento es estupendo’ y de
vuelta otra vez.” Aunque quizás haya personas de la comunidad
que se beneficiarían de los efectos de un tranquilizante, particularmente
aquellos cuyas opiniones profesionales están basadas en casos anecdóticos,
o lo que es peor, en sus experiencias personales particulares, hay un
número equivalente de médicos y representantes de compañías
farmacéuticas que también merecen un tranquilizante por
su falta de lógica. La verdad es que tenemos que pensar objetivamente
en el tema del tratamiento, tomar en cuenta los cambios que han ocurrido,
y dejar que esta nueva perspectiva nos guíe en las decisiones que
hacemos sobre dónde y cómo debemos dar nuestro próximo
paso activista para el desarrollo de tratamientos.
Las compañías farmacéuticas implicadas
en el desarrollo de los IP pueden mostrar indignación porque sus
productos sean señalados en el cuadro amplio de tratamientos y
afirmar que las críticas no son justas. Sin embargo, este artículo
no aisla a los IP del contexto total, sino que intentará analizarlos
dentro del contexto del cuadro completo del tratamiento y resumir cómo
el desarrollo y la comercialización de esta clase de fármacos
anti-VIH ha servido para informar sobre dónde se gastó el
dinero dedicado a la investigación y los esfuerzos que se hicieron.
Esperemos que la polémica resultante despierte algunas ideas para
un cambio de enfoque en el campo de la investigación clínica.
TARGA: Sueño alcanzado
Los IP fueron diseñados racionalmente para interferir
en el ciclo de vida del VIH, y su éxito ha llevado a las comunidades
de investigación, médicas, y de pacientes por un camino
dogmático aparentemente irreversible cuyo lema es “máxima
supresión vírica”. Informes provisionales de casos
individuales, o anecdóticos, sobre el desarrollo de los IP tuvieron
a científicos de empresas farmacéuticos bailando en los
pasillos de los hospitales, susurrando a las tropas activistas que quizás
habían descubierto la elusiva cura. Pero incluso la experiencia
a corto plazo con los IP aplacaron este entusiasmo inicial.
En relativamente poco tiempo resultó más
claro el beneficio de aplicar tratamientos de combinación (la tendencia
a combinar fármacos para combatir la enfermedad empezó antes
con los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, INTR),
y el paradigma de dos INTR y un IP surgió como modelo único
contra el cual se determinaría la eficacia de otros tratamientos.
Las bien desarrollaron otros compuestos en correlación al modelo.
Como ejemplo del impacto ejercido por los IP, antes de
su disponibilidad había poco futuro para los inhibidores no nucleósidos
de la transcriptasa inversa (INNTR). La rápida resistencia desarrollada
por el virus contra estos medicamentos cuando se emplearon como monotratamiento
demostró que su potencial no era tan elevado. Al mismo tiempo,
la idea de combinar más de dos INTR daba miedo. A partir de la
comercialización de los IP, todo el mundo empezó a tomar
en serio la posibilidad de desarrollar una solución antivírica
a la enfermedad por el VIH. La estrategia denominada “tratamiento
antirretrovírico de gran actividad” o TARGA ocupó su
lugar en la historia.
Junto con el desarrollo de TARGA, los científicos
empezaron a desarrollar determinaciones de la carga vírica. Este
desarrollo ayudó a instituir TARGA. No sólo era eficaz,
sino que los científicos y la comunidad médica tenían
un método de “comprobarlo.” El paradigma de TARGA, apoyado
por la tecnología de la prueba de la carga vírica, recibió
un impulso aún mayor con las mejorías clínicas experimentadas
por los pacientes. Nadie se podía quejar de eso.
La milagrosa erradicación
Antes de la época de TARGA, la opinión dominante
era que cuando el sistema inmunológico se había deteriorado
hasta un cierto punto, ningún tratamiento antirretrovírico
podía reparar el daño. “Necesitamos dos cosas,”
me comentó mi médico. “Una forma de frenar al VIH,
pero lo que es más importante, una forma de restablecer tu sistema
inmunológico.”
Se pensaba que los IP serían de beneficio exclusivamente
a aquellos afortunados con números triples de linfocitos CD4. Otra
vez, los IP resaltaron el error de dichos pronósticos. Las personas
con números singulares de linfocitos T que reaccionaron bien al
tratamiento con los IP empezaron a manifestar significativas mejorías
y aumentó la tendencia a equiparar el restablecimiento inmunológico
con la máxima supresión vírica.
El hecho de que los linfocitos CD4 aumentaran solo hasta
un cierto número antes de estancarse inexplicablemente no logró
aplacar el entusiasmo sobre este método teórico que correlacionaba
la supresión con el restablecimiento de las defensas. El regalo
inesperado de linfocitos CD4 a aquellos que nunca esperaron disfrutar
de números dobles, sin mencionar los triples, fue suficiente para
acallar la pregunta de por qué el incremento en los linfocitos
tenía límite.
Pero además, los avances logrados por los IP y
la prueba vírica tampoco pudieron inaccesibles para los fármacos.
Los avances clínicos no elucidaron cómo semejantes partículas
víricas aparentemente benignas eran capaces de crear tal caos.
Se podría argumentar que no es necesario comprender el fenómeno
de la supresión vírica para disfrutar de sus beneficios,
y, en realidad, estas preguntas se ahogaron en la celebración del
éxito clínico obtenido. Esto es comprensible, dada la naturaleza
catastrófica de la epidemia y la necesidad de tomar acción
rápida. Pero hay un peligro continuo en el paradigma de TARGA como
la solución, y este podría manifestarse con mayor claridad
a través de estas preguntas sin contestación que siguen
ahí.
La ausencia de un restablecimiento inmunológico
total, la existencia de compartimentos corporales inmunes al tratamiento,
las reservas latentes que persisten toda una vida, las nuevas fuentes
anónimas de replicación vírica cuando se suspende
TARGA, la replicación críptica y la divergencia genética
que indica replicación continua en virus que anteriormente pareció
ser latente – estos son algunos de los temas que representan la nueva
frontera de la epidemia. 3-9
A pesar de esto, en los años iniciales de TARGA,
la determinación de poner fin a la epidemia nos conquistó
y con esta pasión se sembró la idea de la erradicación.
Todos nos quedamos helados al oír la palabra “erradicación”
por primera vez en voz alta en el contexto de esta terrible enfermedad.
A veces ha sido doloroso pero necesario explicar que “erradicación”
significa exactamente eso: eliminar por completo el VIH del cuerpo de
una persona infectada.
Nadie ha declarado abiertamente que la máxima supresión
y la erradicación del VIH producirían ipso facto
el restablecimiento del sistema inmunológico. Por otro lado, nadie
ha hecho mucho para desacreditar la noción de que si solo se pudiera
frenar la replicación vírica, se podrían recuperar
funciones inmunológicas alteradas. Y el debate sobre el origen
exacto de los aumentos en linfocitos CD4 observados en personas que lograron
suprimir su virus ni siquiera afectó al entusiasmo despertado por
la erradicación.
Supresión máxima como instrumento o fin
Hoy en día, se ha desafiado la teoría de la erradicación.
Las personas que han experimentado la máxima supresión vírica
durante años todavía no han logrado erradicar el virus de
sus cuerpos. Además, estudio tras estudio ha comprobado la imposibilidad
de la erradicación, al menos mediante el empleo de los regímenes
actuales.
Incluso si se argumenta que la máxima supresión es parte
de la solución (y parece haber un número creciente de médicos
que cuestionan su necesidad absoluta) está claro que la supresión
vírica ha proporcionado a los científicos una oportunidad
sin precedentes de estudiar y aprender sobre el sistema inmunológico
y la enfermedad VIH. Por ejemplo, la supresión vírica ha
permitido que los científicos especulen sobre la dinámica
de la infección12 y que postulen teorías
sobre la reacción inmunológica, las cuales nos acercan a
una mejor comprensión de la patogénesis del VIH en la era
de TARGA y los mecanismos de la persistencia vírica13-14
Pero queda por resolver si la máxima supresión es sólo
un instrumento o un fin. Informes recientes hechos por el Doctor Steven
Deeks, señalando que la reacción por los linfocitos CD4
T se mantiene incluso después de que los regímenes con IP
dejan de funcionar, añade una nueva dimensión al tema, despertando
la cuestión de si los IP o los regímenes basados en IP ejercen
una ventaja más allá de su mecanismo obvio de supresión
del VIH. Para que esto sea cierto, los IP tendrían que perjudicar
de alguna forma la integridad del virus, volviéndolo menos patogénico,
o quizás estar implicados de forma indirecta en el control natural,
como por ejemplo en la alteración de la apoptosis (muerte celular
programada).
Estudios como los de Deeks fascinan por lo que sugieren. Desdichadamente,
también alimentan la necesidad de creer que haya algo que todavía
no se comprende de los IP que los hace benéficos. Sin embargo,
la sugerencia no es ciencia y la investigación del VIH está
repleta de tendencias que con el tiempo no producen hechos.
En realidad, la revista AIDS16 acaba de
publicar un análisis elaborado por el Centro Británico de
Columbia para la Excelencia en el VIH/SIDA que desafía la noción
de que un régimen basado en IP o el tratamiento triple “per
se altera el curso natural de la enfermedad por el VIH con respecto
a la relación entre la pCV [carga vírica plasmática]
y el número CD4.” Después de analizar los resultados
de 3 estudios clínicos multinacionales (INCAS, AVANTI-2, y AVANTI-3)
se concluyó que, “la relación entre los cambios en
el número de linfocitos CD4 y la pCV son independientes del tratamiento
antirretrovírico específico empleado, incluyendo la potencia
del régimen o las clases de fármacos incluidos en el mismo.
Los datos no proveen indicios sobre el beneficio de un número CD4
único al IP, por lo menos en regímenes de primera línea
empleados por incluso un año en personas con número CD4
inicial moderado”. Así, puede ser que el fenómeno de
restablecimiento inmunológico que resulta del uso de TARGA sea
el resultado de la supresión vírica y no de una misteriosa
ventaja atribuible a cualquier combinación o clase de fármacos.
El mensajero controla el mensaje
La sugerencia de Miles de que la actitud de la comunidad acerca del tratamiento
vacila entre la aceptación y el rechazo podría ser cierta.
Este péndulo no solo podría reflejar la necesidad de la
comunidad de destilar un mensaje simplista en blanco y negro de complejos
estudios científicos, sino que también podría reflejar
cómo se elaboran y declaran mensajes científicos en el hipermundo
de la aprobación acelerada.
Los IP representan un ejemplo perfecto del clamor que resulta de las
necesidades parejas, pero con frecuencia también conflictivas,
del éxito comercial y el éxito terapéutico. ¿Quién
puede olvidarse de los anuncios comerciales hechos por Roche en favor
de saquinavir (Invirase) aunque los estudios habían demostrado
claramente que la dosis era subóptima y los pacientes estaban experimentado
recidivas víricas a diestro y siniestro? ¿O la dura realidad
de los efectos secundarios producidos por la dosis completa de ritonavir
(Norvir), sin mencionar las incalculables interacciones medicamentosas?
¿O cuándo Agouron informó sobre su estudio de registro
de nelfinavir (Viracept), citando números que no tomaban en cuenta
a los participantes que nunca reaccionaron al fármaco? E incluso
Merck, con su estudio extremadamente conservador 035, haciendo todos los
esfuerzos por mitigar el dolor de cabeza monumental inducido por los problemas
de dosificación.
Innata a este mundo competitivo de desarrollo farmacéutico es
la necesidad de algún grado de secreto o por lo menos misterio
de algún tipo. El éxito comercial también requiere
algo de maquillaje para ocultar los defectos del producto. Las empresas
farmacéuticas no son las únicas culpables en esta situación.
Los médicos que participan en la investigación clínica,
por preferencia o necesidad, también se ven obligados en ocasiones
a distorsionar el mensaje.
Por supuesto, el desarrollo de un fármaco no ocurre en el vacío.
Existen agencias de control que exigen que se cumplan ciertos requisitos.
Aquí es donde los activistas han ejercido su mayor impacto –
en cambiar el sistema que ahora permite la aprobación acelerada
y la disponibilidad de compuestos antes de la aprobación oficial.
Pero agencias federales en los EE.UU. como la Administración de
Fármacos y Alimentos (FDA) también han padecido sus altibajos,
desde la aprobación de nelfinavir sin reuniones públicas
hasta el rechazo de adefivir dipovoxila, al desaliento de muchos, en particular
de la empresa fabricante. Esto podría ser parte de los cambios
que están ocurriendo en el mundo de la aprobación y no hay
otra que pensar que quizás la aprobación acelerada está
pasando por la etapa de maduración que tanto ha necesitado.
El tiempo lo cura todo
Al final, el tiempo y la experiencia producen el mensaje verdadero, sin
importar cuántas fuerzas estén implicadas – empresas
farmacéuticas, investigadores clínicos, y sí, activistas
– en el intento de diluirlo. El mensaje verdadero de los IP y de
TARGA, si se toma en cuenta la experiencia a corto plazo, es que son estrategias
imperfectas con obstáculos tanto científicos como prácticos.
El gran porcentaje de personas que experimentan recidivas víricas
mientras están tomando alguna clase de tratamiento de combinación
(incluso el 70% o más en áreas urbanas 17,18)
es testamento de la naturaleza onerosa de la estrategia o su falta de
potencia. Además, el desarrollo de cambios metabólicos y
morfológicos que parecen estar asociados al empleo de los tratamientos
ha creado preocupaciones sobre la fiabilidad a largo plazo de mantener
a las personas en tratamiento de combinación.
Para lidiar con este problema creciente, la industria farmacéutica
y los médicos clínicos han montando un esfuerzo feroz para
simplificar las dosificaciones y descubrir formas de aminorar los efectos
secundarios. Actualmente, se están formulando o combinando con
otros medicamentos fármacos que requerían dosis de 3 veces
al día, para crear así dosis de una vez al día e
incluso de una vez al día. Fármacos con menos efectos secundarios
metabólicos y morfológicos conocidos están sustituyendo
a los fármacos que producen dichos efectos. Durante la reciente
XIII Conferencia Internacional del SIDA, se presentaron datos procedentes
de unos 15 a 20 estudios que de alguna forma ajustaban regímenes
TARGA para facilitar su dosificación o reducir sus efectos secundarios.
Aunque todos estos ajustes pueden producir una diferencia parcial en el
éxito de los regímenes, parece poco probable que con el
paso del tiempo produzcan una diferencia en la incidencia total de éxito.
Trágicamente, el desarrollo de fármacos “diseñadores”
se ha convertido en una verdadera histeria y no parece haber la más
mínima intención de frenar el proceso. Las estrategias de
interrupción del tratamiento y su empleo periódico consiguen
al menos desafiar el imperativo comercial de TARGA de “siempre tratamiento,
todo el tiempo.” Estas estrategias toman en cuenta la incompatibilidad
de insistir en dosis constantes y la realidad de los efectos secundarios
a largo plazo. Debemos aplaudir los inhibidores de fusión, aunque
sólo sea porque representan un esfuerzo de desarrollar un nuevo
método de interferir en el ciclo de vida del VIH. Pero estos ejemplos
son la excepción y no la norma.
Por el momento, los intereses lucrativos están llevando a cabo
una campaña dedicada a afinar, ajustar y exaltar el modelo imperfecto
de TARGA. Sin la erradicación, dicho modelo puede ser solo un método
de posponer algún futuro inevitable de complicaciones o recidivas
víricas. Entre las estrategias que merecen ser evaluadas de nuevo
está la inmunidad humoral. Investigaciones iniciales han revelado
parte de la maquinaria traicionera del VIH que permite al virus evadir
el control del propio sistema inmunológico. Debemos apoyar y animar
este tipo de investigación; las empresas farmacéuticas y
los expertos en virología han disfrutado de su día bajo
el sol. Quizás sea el momento de dar paso a los expertos en imunología
y vacunas.
L. Joel Martínez trabaja en el Centro del SIDA en Houston,
Texas.
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