La Combinación Doble:
Aceptación y Polémica
 Durante
los últimos años, se ha visto un incremento en el empleo
de combinaciones TARGA que contienen dos inhibidores de proteasa (IP),
usualmente ritonavir (Norvir) más otro IP. La función principal
de ritonavir en dichas combinaciones no consiste en atacar más
al VIH, sino de potenciar la concentración del segundo IP en la
sangre, reducir la cantidad diaria de píldoras, simplificar el
horario de dosis, y mejorar así el cumplimiento al régimen.
A principios de los años 90, los investigadores
de los Laboratorios Abbott tuvieron que afrontar un obstáculo significativo.
Su molécula A77003 ejercía un potente efecto contra el VIH
en el tubo de ensayo, pero en el cuerpo humano se descomponía rápidamente.
Su semivida era de tan solo 30 minutos (la semivida es el tiempo requerido
para que la mitad de un compuesto sea eliminada del cuerpo). Ni siquiera
una infusión de 24 horas logró mantener una concentración
sanguínea adecuada y ocasionó graves irritaciones en las
venas del punto de infusión. En respuesta a este inconveniente,
los científicos de Abbott alteraron la estructura de la molécula,
lo cual dio lugar a una molécula con mayor potencia inhibidora
contra la enzima proteasa del VIH. También ejerció potente
efecto inhibidor sobre la enzima hepática CYP3A4, la cual descompone
y elimina A77003, además de las moléculas de muchos otros
fármacos.
El 1 de marzo de 1996, dos semanas antes de la aprobación
de indinavir (Crixivan) y menos de tres meses después de la aprobación
de saquinavir (comercializado primero como Invirase y luego en formulación
reconstituida como Fortovase), la Administración de Fármacos
y Alimentos de los EE.UU. (en inglés: FDA) aprobó el IP
reconstituido de Abbott, denominado ritonavir. A pesar de que la dosis
recomendada era de 600 mg dos veces al día, ritonavir resultó
ser uno de los IP más criticados debido a la amplia gama de efectos
secundarios producidos por esa dosis, entre otros entumecimiento de los
labios y de ciertas áreas cutáneas, elevaciones de lípidos
(grasa) en la sangre, concentración elevada de enzimas hepáticas
(señal de daños en el hígado), diarrea, y molestias
intestinales (incluyendo regurgitación del extraordinariamente
amargo ritonavir).
Tanto indinavir como saquinavir también han mostrado
problemas. Uno de ellos, bien conocido por los investigadores de Abbott,
fue su concentración relativamente baja en la sangre. Saquinavir
produjo resultados excelentes en laboratorio, pero en su formulación
Invirase, el cuerpo absorbió el fármaco de manera inadecuada
(sólo absorbió el 4% de la dosis) y casi todo el fármaco
fue procesado por el hígado inmediatamente después de ser
ingerido. Invirase resultó ser por lo tanto de poca eficacia en
el organismo, con efectos antivíricos parecidos a los efectos del
monotratamiento con ddC (Hivid). La nueva formulación Fortovase,
comercializada a los dos años, mostró una mejor absorción
que Invirase, pero la dosis era de seis cápsulas grandes tomadas
tres veces al día, lo cual resultaba algo molesto para los pacientes.
La dosis recomendada de indinavir (800 mg cada ocho horas,
en dos a cuatro cápsulas) tuvo la limitación de concentrarse
de forma sólida en los riñones durante la excreción,
ocasionado una afección dolorosa llamada nefrolitiasis, o cálculos
renales. Entretanto, el hígado también eliminaba indinavir
con tanta rapidez que la concentración sanguínea se reducía
en un 98% antes de que hubiera que tomar la siguiente dosis. La concentración
mínima de fármaco en el cuerpo resulta por lo tanto tan
baja en algunas personas que puede obstaculizar significativamente su
eficacia antivírica; por esta razón, debe tomarse indinavir
cada ocho horas sin falta. Aunque el control de la concentración
de fármaco (también conocido como control terapéutico)
puede tener ventajas potenciales, no se ha determinado una gama precisa
de concentración farmacéutica para los IP o cualquier otra
clase de fármacos anti-VIH que sea eficaz sin ocasionar toxicidad.
Y si la concentración intracelular de los IP (la concentración
de fármaco dentro de las células) resulta ser más
importante que su concentración en la sangre, entonces es de suponer
que no sería útil controlar la concentración en la
sangre.
Las concentraciones de indinavir también varían
entre personas e incluso en la misma persona de un día a otro.
Un reciente estudio sobre la combinación de AZT (Retrovir)/3TC
(Epivir)/indinavir en Tailandia descubrió que el control de la
concentración de indinavir en la sangre fue de eficacia marginal
en la cuarta parte de los participantes. En un estudio holandés
de un año de duración sobre el mismo régimen, las
recidivas virícas (incrementos de la carga vírica) fueron
más frecuentes en personas que tenían concentraciones reducidas
de indinavir en la sangre (el 33%), en comparación con las que
mostraban concentraciones más elevadas (el 15%). La recidiva vírica
también es común particularmente en personas con historial
de tratamiento pre-TARGA que haya inducido la formación de VIH
resistente y haya limitado la eficacia de los análogos nucleósidos
(INTR) en regímenes que incluyen indinavir.
La adición de ritonavir como refuerzo
En la primavera de 1996, ya se había establecido
que debido a sus limitaciones, tanto saquinavir (Invirase) como ritonavir
(empleado como monotratamiento) probablemente resultarían de poco
interés comparados con indinavir. A pesar de ello, sus efectos
complementarios – su margen de tolerancia comparativa e inhibición
del metabolismo hepático (del hígado) – hicieron surgir
la idea de combinar los fármacos en dosis reducidas. Ritonavir
es capaz de aumentar el efecto de saquinavir a través de su efecto
inhibidor sobre el metabolismo hepático, lo cual eleva en 20 veces
o más la concentración de saquinavir en la sangre. Esto
permite una reducción significativa de la dosis de saquinavir de
600 mg tres veces al día a 400 mg dos veces al día, reduciendo
así también la incidencia de efectos secundarios.
En abril de 1996, un estudio sobre saquinavir/ritonavir
inscribió a los participantes bajo la supervisión del Doctor
William Cameron, especialista en SIDA de la Universidad Ottawa. Este estudio
inscribió a 141 participantes con números CD4 entre 100
y 500 linfocitos por mm3 y sin historial de uso de IP. Inicialmente, la
cohorte tomó uno de los cuatro regímenes siguientes: 400
mg de ritonavir/400 mg de saquinavir dos veces al día; 600 mg de
ritonavir/ 400 mg de saquinavir dos veces al día; 600 mg de ritonavir/600
mg de saquinavir dos veces al día; ó 400 mg de saquinavir/400
mg de ritonavir tres veces al día. No se emplearon INTR de apoyo
por el momento, pero los participantes podían recibir tales fármacos
adicionales si sus cargas víricas no se habían reducido
por debajo de 200 copias/mL a la semana 12 o si habían mostrado
recidivas posteriores superiores a este nivel. (A partir de la semana
48, pudieron añadir fármacos adicionales a través
de sus médicos privados). En casos de intolerancia, se permitió
reducir la dosis de saquinavir y/o ritonavir.
A la semana 48, alrededor del 90% de los participantes
experimentaron cargas víricas menores de 200 copias/mL independientemente
de cuál había sido su régimen inicial. Para entonces,
una cuarta parte de la cohorte original había dejado el estudio.
De aquellos que permanecieron en el estudio, para finales del primer año,
casi la mitad (52 de 106 personas) estaba tomando el régimen de
400mg/400 mg dos veces al día, y 26 estaban tomando otros INTR
suplementarios, en su mayoría d4T (Zerit) más 3TC. Estas
cifras se mantuvieron estables durante el resto del estudio. A la semana
44, el 88% de los participantes restantes mostraron cargas víricas
menores de 200 copias/mL. El 60% estaba tomando el régimen de 400mg/400mg
y otras 21 personas habían añadido otros INTR. El régimen
de 600 mg/600mg y los regímenes de tres veces al día produjeron
incidencias muy elevadas de intolerancia.
Pero, ¿por qué debemos conformarnos con
la combinación de 400 mg de ritonavir/400 mg de saquinavir? Si
reducimos incluso más la dosis de ritonavir e incrementamos saquinavir
para compensar, ¿no conseguiríamos un régimen más
tolerable que conservaría como mínimo la misma eficacia?
Los científicos de Abbott han estado en contra de tales sugerencias
desde 1996. Durante una reunión comunitaria realizada ese año
durante la XI Conferencia Internacional sobre el SIDA en Vancouver, Canadá,
y en otras reuniones similares, los portavoces de Abbott argumentaron
que la combinación de IP doble requería algo del efecto
antivírico producido por ritonavir. La concentración de
saquinavir todavía resultaba marginal para algunas personas incluso
en combinación con ritonavir. Además, la combinación
de IP podría demostrar algo de sinergia anti-VIH (efectos potenciados)
debido al hecho de que se necesitan vías de mutación con
una cierta variación para reducir la susceptibilidad del VIH a
cada uno de dichos fármacos. Asimismo, la protección genética
conferida contra la resistencia a los fármacos y la insuficiencia
del tratamiento podría resultar mayor en las dosis de 400 mg/400mg
empleadas por el estudio.
A pesar de esto, Hoffman-La Roche, fabricante de saquinavir,
recientemente añadió leña al fuego cuando se declaró
a favor de reducir la dosis de ritonavir. A partir de la introducción
de Fortovase, Roche ha intentado reducir la cantidad de píldoras
y el horario de tres veces al día de esta formulación a
través del uso de varias “minidosis” de ritonavir. Los
investigadores de Roche están actualmente realizando ensayos con
la combinación de dos veces al día de 1.000 mg de saquinavir
más 100 mg de ritonavir y la combinación de una vez al día
de 1.600 mg de saquinavir más 100 mg de ritonavir.
Un estudio reciente de datos disponibles investigó
el régimen de 1.000 mg de saquinavir/100 mg de ritonavir dos veces
al día más efavirenz (Sustiva) en 32 personas. Al inscribirse,
ninguno de los participantes había conseguido suprimir su carga
vírica con el empleo de su primer régimen de IP (nivel vírico
basal mayor de 5.000 copias/mL). Los participantes carecían de
historial de uso de saquinavir o de inhibidores no nucleósidos
de la transcriptasa inversa (INNTR). A la semana 48, el 56% mostró
cargas víricas menores de 50 copias/mL.
Hoffman-La Roche está patrocinando actualmente
un estudio de un año de duración que comparará 1.000
mg de saquinavir/100 mg de ritonavir, la dosis preferida de Roche, con
800 mg de indinavir/100 mg de ritonavir, ambos regímenes de dos
veces al día, en 300 participantes con y sin historial de tratamiento.
Se están finalizado planes para un estudio parecido que comparará
el mismo régimen con la dosis estándar de Kaletra (400 mg
de lopinavir/100 mg de ritonavir).
Regímenes de indinavir más ritonavir
La combinación de ritonavir más indinavir
ha demostrado un efecto de estabilización sobre la concentración
de indinavir en la sangre, produciendo así menos variabilidad.
Por lo general, la dosis reducida de indinavir (combinada con ritonavir)
puede ocasionar menos toxicidad renal y mayor eficacia. Puesto que los
cambios en actividad hepática (por ejemplo, los procesos metabólicos)
son la causa principal de variabilidad en la concentración de indinavir,
la adición de ritonavir podría favorecer la estabilización
de dicha concentración, aunque hay muchas causas todavía
no identificadas que pueden ocasionar variabilidad farmacocinética
en las personas.
Sin embargo, Merck & Co., empresa fabricante de indinavir,
se mostró poco interesada en apoyar un estudio sobre la combinación
de indinavir/ritonavir y sugirió el uso de una dosis simplificada
de 1.200 mg de indinavir, dos veces al día. También realizó
un controvertido estudio donde intentó comprobar la eficacia de
este régimen en comparación con la dosis estándar
de 800 mg tres veces al día. A pesar de sus esfuerzos, los resultados
iniciales del estudio demostraron una elevada incidencia de recidivas
víricas en personas que estaban tomando indinavir dos veces al
día. Merck suspendió el estudio en septiembre de 1997 y
advirtió al público sobre los peligros de tomar indinavir
dos veces al día, lo cual había ganado popularidad entre
la comunidad VIH positiva. Solo después de esta lamentable situación,
Merck empezó a apoyar la idea de combinar indinavir con ritonavir.
Entretanto, Abbott tenía esperanzas de duplicar
el éxito logrado con la combinación de saquinavir/ritonavir.
En la primavera de 1998, los científicos de la empresa publicaron
formalmente los datos iniciales sobre ritonavir/indinavir, en dosis de
400 mg dos veces al día. La combinación produjo un promedio
de exposición a indinavir de casi la misma concentración
que el horario estándar de las dosis de indinavir solo. Las concentraciones
máximas de indinavir se redujeron, mientras que las concentraciones
mínimas entre dosis aumentaron en al menos 10 veces, reduciendo
así el plazo de oportunidad de replicación del VIH (al menos,
si el virus individual carecía de mutaciones de resistencia al
fármaco, y suponiendo un cumplimiento y absorción perfectos).
Además, el tomar los fármacos con comida no ejerció
efecto alguno sobre la concentración de indinavir. Indinavir no
puede tomarse sin ritonavir con comida, ya que las comidas completas (de
altas calorías) interfieren en su absorción.
A pesar de estos datos alentadores, es preciso señalar
que este estudio de interacción se llevó a cabo en personas
VIH negativas. Un estudio alemán realizado con posterioridad evaluó
a 92 personas VIH positivas sin historial de tratamiento que tomaron 400
mg de ritonavir y 400 mg de indinavir dos veces al día junto con
dos INTR. El promedio de las cargas víricas basales fue de 401.000
copias/mL. Resultaron disponibles 48 semanas de datos sobre 88 participantes,
incluyendo 24 que dejaron el estudio. Alrededor del 90% de los participantes
que continuaron en el estudio, o el 70% de los 88, experimentaron reducciones
de la carga vírica por debajo de 80 copias/mL a las 48 semanas.
Pero el desarrollo de la formulación comercial de indinavir con
ritonavir se retrasó cuando las complicaciones de producción
en junio de 1988 impulsaron a Abbott a suspender por un año la
disponibilidad comercial de la formulación en cápsula de
ritonavir. La decisión de Abbott obligó a las personas en
tratamiento con ritonavir a tomar la amarga formulación liquida
hasta que resultase disponible la nueva cápsula en el verano de
1999.
En el último año se ha registrado una gran
cantidad de nuevos datos sobre varias combinaciones de estos dos IP, particularmente
durante la 8ª Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas
(CROI) celebrada del 4 –8 de febrero en Chicago. En esta conferencia
se presentaron informes sobre dos estudios patrocinados por Abbott que
evaluaron el cambio de combinaciones con indinavir en dosis de tres veces
al día a combinaciones con indinavir/ritonavir en dosis de dos
veces al día.
El primer estudio se llevó a cabo en personas con
el VIH suprimido a consecuencia del tratamiento. Se descubrió que
los participantes mantuvieron su supresión vírica hasta
la semana 25, sin importar si cambiaron de regímenes de solo indinavir
al régimen de indinavir/ritonavir, 400 mg/400 mg dos veces al día.
De las 332 personas seleccionadas para recibir esta combinación
de IP doble, el 35% dejó el estudio, comparado con el 31% de los
83 que siguieron tomando sólo indinavir. El segundo estudio inscribió
a 37 personas con cargas víricas detectables, de entre 50 a 50.000
copias/mL, quienes recibieron, en lugar de indinavir solo, 400 mg de indinavir
más 400 mg de ritonavir. Más de la mitad de los participantes
dejó el estudio. De los 16 que llegaron a completar las 48 semanas,
el 38% experimentó reducción en su carga vírica por
debajo de 50 copias/mL. En ambos estudios, la única toxicidad grave
observada fue la de elevaciones de lípidos en la sangre, las cuales
contribuyeron en gran parte a las suspensiones por parte de los participantes,
particularmente entre aquellos que tomaron ritonavir. Las afecciones renales
asociadas con indinavir (nefrolitiasis) o el aumento de la bilirrubina
fueron poco comunes, aunque debe señalarse que ambos estudios inscribieron
solo a participantes con un historial exitoso en cierto modo de empleo
de indinavir. Se presume que aquellos susceptibles a dichos efectos secundarios
(por ejemplo, que desarrollaron nefrolitiasis mientras tomaban el fármaco
en una etapa anterior al estudio) fueron excluidos.
Las incidencias elevadas de suspensión entre aquellos que tomaron
indinavir/ritonavir en estos dos estudios fueron debidas en su mayoría
a los efectos secundarios. Al igual que con saquinavir/ritonavir, puede
moderarse la incidencia reduciendo la dosis de ritonavir e incrementando
la dosis de indinavir. Esta es la estrategia promocionada por muchos estudios
recientes patrocinados por Merck.
En uno de estos estudios, 72 participantes habían
tomado indinavir previamente pero no experimentaron supresión vírica
adecuada con el empleo de un régimen que contuviera al menos un
IP. En el estudio recibieron indinavir/ritonavir dos veces al día
en dosis de 800 mg/200 mg (47 participantes) o de 400 mg/400 mg (25 participantes).
También recibieron INTR de apoyo y, en dos tercios de los participantes,
INNTR. Los resultados provisionales a las 24 semanas demostraron que 24
de los 44 participantes (el 55%) que habían tomado el régimen
de 800 mg/200 mg mostraron reducciones en sus cargas víricas por
debajo de 400 copias/mL, comparado con 8 de los 24 (el 33%) que habían
tomado 400mg/400mg.
El estudio Tai inscribió a 106 participantes cuyo
tratamiento previo había sido AZT más ddI (Videx) o ddC.
Los participantes recibieron AZT, 3TC, e indinavir, con o sin ritonavir,
por 48 semanas. La combinación de indinavir/ritonavir consistió
en 800 mg de indinavir más 100 mg de ritonavir, ambos tomados dos
veces al día. El promedio basal de carga vírica fue de 10.000
copias/mL, mientras que el promedio de CD4 al inicio del estudio fue de
168 linfocitos/mm3.
No se documentaron ventajas aparentes en las incidencias
de supresión vírica en favor de la combinación, aunque
el empleo de indinavir/ritonavir sí permitió que los participantes
pudieran deshacerse de la dosis del mediodía y de la necesidad
de tener el estomago vacío, que son condiciones necesarias con
el régimen de indinavir solo. Después de 48 semanas, los
resultados víricos en las secciones de solo indinavir e indinavir/ritonavir
fueron equivalentes: alrededor del 60% manifestó menos de 50 copias/mL
del ARN del VIH. Las incidencias de reacciones adversas fueron casi las
mismas, con la sección de indinavir/ritonavir manifestando una
incidencia un poco más elevada de efectos secundarios relacionados
con indinavir, como nefrolitiasis y niveles elevados de bilirrubina. (Debe
señalarse que la elevación de la bilirrubina causada por
indinavir es casi siempre asintomática). El 16% de la sección
de indinavir y el 18% de la sección de indinavir/ritonavir dejó
el estudio, mientras que las reacciones adversas requirieron reducciones
de dosis o suspensiones del tratamiento en el 36% de aquellos en la sección
de indinavir y en el 44% de la sección de indinavir/ritonavir.
El estudio alemán de INTR más la misma combinación
de indinavir/ritonavir también está registrando una incidencia
elevada de nefrolitiasis (el 19,3% de 54 participantes a las 24 semanas).
Uno de los beneficios potenciales de añadir ritonavir
a indinavir es que puede facilitar la toma de los IP en una dosis por
día. Un estudio holandés investigó esta posibilidad
en 11 personas con un historial de incumplimiento de regímenes
con horarios de dosis más complicados. El estudio también
inscribió a cinco personas sin historial de tratamiento que expresaron
la firme preferencia de tomar un régimen de una dosis. Los participantes
recibieron 1.200 mg de indinavir más 400 mg de ritonavir una vez
al día (un total de siete cápsulas). También tomaron
un fármaco con dosis de al menos una vez al día (alguna
combinación de 3TC, d4T, nevirapina, y/o efavirenz; debe señalarse
que la dosis de una vez al día de nevirapina y los INTR se considera
experimental). En los resultados preliminares de seis meses de estudio,
no se documentaron toxicidades graves relacionadas con los IP. Con un
promedio de cargas víricas iniciales de 280.000 copias/mL, ocho
de los primeros nueve participantes experimentaron reducciones víricas
por debajo de 500 copias/mL después de seis meses de tratamiento.
Sin embargo, los cambios de diez veces en las concentraciones
de indinavir observados en este estudio significaron que tales concentraciones
excedieron con frecuencia el límite de toxicidad de indinavir documentado
en el estudio Tai. Los resultados provisionales de un estudio estadounidense
similar en diez personas indicaron que los niveles de lípidos también
habían aumentado en la mayoría de los participantes. Entre
los seis participantes que siguieron con el estudio después de
seis meses, uno desarrolló síntomas de nefrolitiasis.
Un estudio de Merck evaluó una combinación
de una vez al día de 1.200 mg de indinavir/200 mg de ritonavir
en 40 participantes sin historial de tratamiento. Los resultados demostraron
concentraciones en la sangre que resultaron solo un poco más bajas
que en estudios de 1.200 mg/400 mg. Ocho participantes dejaron el estudio,
y para la semana 24, 28 de los 32 participantes que quedaban mostraron
cargas víricas menores de 400 copias/mL (21 estaban por debajo
de 50 copias/mL). Un participante desarrolló síntomas de
nefrolitiasis, y por lo general se documentaron elevaciones en los niveles
de lípidos (particularmente de colesterol) después de seis
meses de tratamiento.
Finalmente, un estudio francés ha llevado la combinación
de indinavir/ritonavir al extremo en sus intentos de descubrir una formulación
conveniente y segura. Este estudio retrospectivo multicéntrico
revisó las fichas médicas de 431 personas que estaban tomando
indinavir/ritonavir en varias combinaciones de dos veces al día:
400 mg/100 mg (103 personas); 400 mg/400 mg (83 personas); 600 mg/100
mg (76 personas); y 800 mg/100 mg (169 personas). (De acuerdo con los
investigadores, algunos médicos habían reducido la dosis
de indinavir en algunos de sus pacientes debido a reacciones adversas).
Los investigadores también determinaron las concentraciones de
indinavir en la sangre para cada persona; las concentraciones variaron
en gran medida entre cada régimen, pero usualmente resultaron superiores
al límite de eficacia. Debe observarse que la concentración
dependía de la dosis de indinavir, pero no de la dosis de ritonavir.
No se descubrieron diferencias significativas generales entre las combinaciones
de 400 mg/100 mg y 400 mg/400 mg. En comparación con la dosis de
800 mg de indinavir tres veces al día, la combinación de
400 mg/100 mg dos veces al día produjo concentraciones dos veces
más elevadas en la concentración mínima de indinavir
y reducciones en 2,5 veces de la concentración máxima, lo
cual potencialmente puede mejorar la eficacia y reducir la toxicidad.
En el estudio francés, 71 personas con toxicidad
relacionada con los fármacos y concentraciones elevadas de indinavir
redujeron su dosis de indinavir. Aunque se redujeron las dosis de indinavir,
también se redujo la frecuencia de efectos secundarios y la posibilidad
de experimentar recidivas víricas. Entre los 29 participantes con
resultados víricos documentados, 22 tuvieron cargas víricas
que permanecieron por debajo de 200 copias/mL o que se redujeron a ese
nivel. Las cargas víricas de dos personas disminuyeron en un logo
(el 90%) pero permanecieron por encima de 200 copias/mL, y en otros cinco,
la carga vírica no cambió de manera apreciable.
En la actualidad se está planeado un estudio prospectivo.
(En los EE.UU.,  el
estudio ACTG 5055, patrocinado por el gobierno, está comparando
una combinación de 800 mg/200 mg de dos veces al día contra
400 mg/400 mg en 50 personas que no experimentaron supresión vírica
con el empleo del tratamiento con solo saquinavir, nelfinavir [Viracept],
o amprenavir [Agenerase].) Dependiendo de su nivel de éxito, y
teniendo en cuenta los datos del estudio francés ya mencionado,
la combinación de 400 mg de indinavir/100 mg de ritonavir sería
revolucionaria en cuanto a conveniencia (dos cápsulas dos veces
al día) además de por su tolerancia, lo cual se presume
mejorará el cumplimiento. También sería relativamente
económico: la mitad del precio (en dólares estadounidenses)
de la dosis estándar de 800 mg tres veces al día de solo
indinavir, o alrededor del mismo precio que un INTR.
Un tema recurrente sobre la combinación de 400
mg/400 mg de indinavir/ritonavir es la práctica inexistencia de
incidencia de cálculos renales, a diferencia de las otras dosis
de combinación. Además, esto parece persistir se ingieran
o no fluidos adicionales, lo cual es estándar para todas las demás
dosis de dos veces al día de indinavir/ritonavir y para la dosis
aprobada por la FDA de tres veces al día de indinavir sin ritonavir.
Kaletra: Abbott se une a los juegos
El pasado 15 de septiembre, la FDA anunció la aprobación
de un nuevo fármaco anti-VIH, la nueva formulación IP de
Abbott, Kaletra. Cada cápsula de Kaletra contiene la combinación
de 133 mg del nuevo IP lopinavir (anteriormente conocido como ABT-378)
más 33 mg de ritonavir. Lopinavir es un IP de alta potencia activo
contra algunas cepas del VIH resistentes a los IP. Pero sin la adición
de ritonavir, la concentración de lopinavir en la sangre –
que nunca ha resultado elevada – decae a niveles insignificantes
a las cuatro o cinco horas de ser ingerido. Sin embargo, esta concentración
reducida permanece muy sensible a la presencia de ritonavir.
Normalmente, se toman tres cápsulas de ritonavir
(un total de 400 mg de lopinavir más 100 mg de ritonavir) dos veces
al día. Con esta dosis, la misma Abbott ha prestado su apoyo a
la estrategia de la “minidosis” de ritonavir, abandonando su
insistencia anterior sobre la necesidad de aumentar la actividad de otros
IP con 400 mg de ritonavir.
Abbott declara que el empleo de ritonavir en un régimen
de dos veces al día también ocasiona una elevación
en la concentración plasmática de lopinavir que es al menos
75 veces más alta que la requerida para suprimir el VIH normal
de tipo salvaje (sin mutaciones) en un 50%. A esa concentración,
lopinavir quizás podría suprimir el VIH que contenga mutaciones
que confieran resistencia al fármaco. Estas declaraciones por parte
de la empresa fabricante se basan en ensayos con cultivos celulares; los
últimos indicios, sin embargo, apuntan al buen funcionamiento de
Kaletra en humanos.
En personas sin tratamiento previo, un estudio en fase
III de 653 participantes comparó el régimen de d4T/3TC/Kaletra
contra d4T/3TC/nelfinavir. A las 48 semanas, el 67% de aquellos que iniciaron
el estudio en la sección de Kaletra manifestaron cargas víricas
menores de 50 copias/mL, comparado con el 52% en la sección de
nelfinavir.
La incidencia de suspensión relacionada con la
toxicidad resultó baja en ambas secciones: a la semana 40, el 2%
de quienes tomaban Kaletra y el 3% de aquellos que tomaban nelfinavir
dejaron el estudio. Los efectos secundarios adversos más comunes
fueron diarrea (alrededor del 15% en cada sección) y náuseas
(el 7% para Kaletra y el 4% para nelfinavir). Los niveles de lípidos
aumentaron en ambas secciones. La sección de Kaletra experimentó
una incidencia significativamente mayor de elevaciones muy pronunciadas
de triglicéridos, en comparación con la sección de
nelfinavir (9% contra 1%); la elevación grave se definió
como un mínimo de 750 mg/dL sobre una muestra de sangre aislada
en ayunas. Las incidencias totales de suspensión por cualquier
razón fueron del 17% para Kaletra y del 24% para nelfinavir.
Los resultados fueron casi igual de favorables en participantes
cuyos historiales de tratamiento incluyeron el uso de múltiples
IP, siempre que no hubieran tomado ningún INNTR. Un estudio sobre
el tratamiento de rescate con Kaletra inscribió a 57 personas con
dichos historiales y que tuvieran cargas víricas mayores de 1.000
copias/mL en ese momento. El criterio del estudio exigía un historial
de tratamiento de al menos tres meses con un mínimo de dos IP diferentes
pero sin empleo de los INNTR como efavirenz. Los participantes admitidos
recibieron efavirenz y Kaletra más dos INTR seleccionados individualmente.
Todos iniciaron el tratamiento con Kaletra, dosificada en tres cápsulas
dos veces al día (400 mg de lopinavir/100 mg de ritonavir). Después
de las dos primeras semanas, la mitad de los participantes añadió
una cápsula adicional de Kaletra (para un total de 533 mg de lopinavir/133
mg de ritonavir dos veces al día), mientras que la otra mitad añadió
la cápsula extra a la semana 24. (La adición de la cápsula
extra prevalece sobre el efecto de efavirenz, que estimula la degradación
por el hígado de lopinavir y otros fármacos).
Al final de 48 semanas, el 56% de los participantes mostró
cargas víricas menores de 50 copias/mL. Los efectos secundarios
más comunes fueron diarrea y astenia (debilidad). Los niveles de
lípidos en la sangre (tanto triglicéridos como colesterol)
aumentaron en alrededor de una cuarta parte durante las 48 semanas. Entre
las diez suspensiones (una incidencia del 17,5%), tres dejaron el estudio
debido a toxicidad relacionada con los fármacos.
 Abbott
interpretó los resultados de este estudio como una prueba de que
Kaletra es un fármaco de elevada eficacia incluso en casos donde
la resistencia a los IP es común. El 68% de los participantes mostró
resistencia a tres o más IP. El pasado mes de septiembre, Abbott
presentó datos adicionales indicando que la incidencia de reacción
a la formulación de combinación (Kaletra) dependía
de la concentración de fármaco alcanzada en la sangre con
respecto a la resistencia a lopinavir presente en cada participante en
el estudio.
La resistencia a lopinavir a su vez no se asoció
a una gama establecida de mutaciones en el virus, sino a una cantidad
de mutaciones estándar del VIH que confieren resistencia a otros
IP. Los análisis de la compañía indicaron que el
riesgo de padecer insuficiencia ocasionada por Kaletra va en aumento a
medida que se desarrollan más mutaciones en el gen proteasa del
VIH. La posibilidad de que fracase el tratamiento con Kaletra alcanza
un 50% cuando la cantidad de mutaciones de proteasa a escala basal es
alrededor de seis. Otro factor de riesgo es la incapacidad de poder incluir
INTR eficaces que apoyen a lopinavir en la supresión de la reproducción
del VIH.
Durante la pasada 8a Conferencia sobre Retrovirus
y Enfermedades Oportunistas en Chicago, sin embargo, resultó claro
que incluso las altas concentraciones sanguíneas obtenidas por
lopinavir con ritonavir no logran contrarrestar todos los efectos perjudiciales
de las mutaciones múltiples de resistencia adquiridas durante el
tratamiento previo con IP. En un estudio pediátrico de Abbott,
solo el 54% de 22 niños con historial de tratamiento con IP experimentaron
cargas víricas menores de 400 copias/mL a la semana 60, comparado
con el 76% de 76 niños sin historial de tratamiento. (Debe señalarse
que la supresión vírica es mucho más difícil
de conseguir en los niños).
Datos proporcionados por el programa de acceso expandido
a Kaletra, el cual inscribió a 8.733 personas que necesitaban Kaletra
para poder construir un nuevo régimen, han aportado información
sobre el potencial de lopinavir. En algún momento, el 70% de los
participantes experimentó una carga vírica menor de 500
copias/mL o al menos una reducción de un logo (diez veces) por
debajo del nivel anterior al tratamiento con Kaletra. (En un análisis
más estricto, solo alrededor del 40% de todos los participantes
experimentó reducción vírica por debajo de 500 copias/mL).
Dicho éxito dependió de la carga vírica y del número
de linfocitos CD4 basales – además del empleo previo de fármacos
INTR, INNTR y IP - lo cual refleja la resistencia medicamentosa basal.
La influencia del historial del tratamiento coincide con los datos procedentes
del estudio de rescate de Abbott.
La resistencia a IP previos es aparentemente perjudicial
para Kaletra, pero varía según el IP empleado: Abbott ha
descubierto un alto grado de resistencia cruzada a lopinavir en participantes
cuyo VIH había desarrollado resistencia a ritonavir y/o indinavir.
Es mucho más débil la correlación entre la resistencia
a amprenavir o saquinavir y la susceptibilidad reducida a lopinavir. Un
participante del estudio experimentó la supresión vírica
con un régimen de amprenavir/ritonavir a pesar de haber tenido
resultados desalentadores con Kaletra.
Amprenavir: rescatado del olvido
Amprenavir, desarrollado y fabricado por GlaxoSmithKline
y Vertex Pharmaceuticals, es el compuesto más reciente que ha disfrutado
de las ventajas que le confiere ritonavir. Sin ritonavir, la dosis de
amprenavir (1.200 mg, ocho cápsulas, dos veces al día) se
ve limitada por la dificultad individual de ingerir las grandes cápsulas
de 150 mg, que con frecuencia ocasionan regurgitación y náuseas.
Durante CNA2007, un estudio clínico de rescate llevado a cabo por
los Institutos Nacionales de Salud (NIH), participantes con historial
de tratamiento con IP y cargas víricas mayores de 500 copias/mL
recibieron la dosis estándar de abacavir (Ziagen), efavirenz, y
amprenavir. En contraste con Kaletra, fue imposible incrementar la cantidad
de píldoras de amprenavir para contrarrestar la aceleración
de la eliminación de amprenavir inducida por efavirenz (efavirenz
redujo la concentración máxima de amprenavir en un 46% y
la concentración mínima en un 59% durante un estudio piloto
preparativo de CNA2007). La atenuación de la potencia de amprenavir
explica en parte los resultados desalentadores del estudio, donde solo
una cuarta parte de los participantes experimentó reducciones víricas
por debajo de 500 copias/mL a la semana 16.
Los investigadores del NIH han llevado a cabo desde entonces
un estudio de 22 personas que combinó efavirenz y amprenavir en
dosis estándar, junto con 200 mg ó 500 mg de ritonavir dos
veces al día. Ambas dosis tuvieron el mismo efecto: con o sin efavirenz,
incrementaron la concentración mínima de amprenavir en la
sangre en más de cuatro veces. La concentración máxima
fue aproximadamente igual a la concentración producida por la dosis
estándar de amprenavir sin la adición de fármacos
concomitantes.
Es de importancia vital aumentar la concentración
mínima de amprenavir: durante un estudio de Glaxo, 11 de los 22
participantes que tomaron la dosis estándar de amprenavir mostraron
concentraciones mínimas del fármaco por debajo del umbral
protector (220 nanogramos/mL) para el desarrollo de resistencia a amprenavir
a través de una mutación que también confiere resistencia
cruzada moderada a la mayoría de los demás IP (en el codón
54 del gen de proteasa).
Otro nuevo estudio de Glaxo comparó el régimen
de la dosis estándar de 1.200 mg dos veces al día de amprenavir
contra amprenavir más ritonavir en dosis de 600 mg/100 mg dos veces
al día y 1.200 mg/200 mg una vez al día. Estas son las dos
combinaciones más comunes de IP que se encuentran actualmente bajo
estudio. Los 54 participantes también tomaron abacavir y 3TC, dos
INTR fabricados por Glaxo. Debido al empleo de un régimen previo,
casi todos los participantes iniciaron el estudio con cargas víricas
menores de 400 copias/mL, y mantuvieron dicho nivel durante las 12 semanas
del período de observación. Como se había observado
en otros estudios, casi todos los participantes en la sección de
amprenavir como IP único mostraron concentraciones mínimas
de amprenavir en la sangre, que fueron menores de 200 nanogramos/mL. Ambas
combinaciones con ritonavir aumentaron estas concentraciones en casi seis
veces, mientras que la concentración máxima – alcanzada
poco después de tomar la nueva dosis – incrementó en
menos del 50%. Cada uno de estos regímenes requiere además
menos cantidad de píldoras, en contraste con solo amprenavir.
El aspecto notable del régimen de una vez al día
de amprenavir con ritonavir es que la concentración de amprenavir
se reduce al mínimo solo una vez en un ciclo de 24 horas, en vez
de dos veces. Por esta razón, el promedio de concentración
de amprenavir en la sangre en el curso de un día es dos veces mayor
que la combinación de 600mg/100 mg dos veces al día (y casi
cuatro veces mayor que la de amprenavir sin ritonavir). Queda por determinar
si esta concentración aumentada produce una mayor eficacia o efectos
secundarios más severos. El régimen de una vez al día
perdona menos, sin embargo, con un periodo más prolongado de concentración
mínima de amprenavir si se olvida tomar una dosis, en comparación
con el régimen de dos veces al día.
Un problema potencial que surge con la combinación
de 600 mg/100 mg es cuando se combina amprenavir/ritonavir con efavirenz
– o el INNTR nevirapina (Viramune), el cual acelera el metabolismo
de amprenavir. En este caso, la concentración de amprenavir se
torna mínima de nuevo, según indica un estudio de cinco
participantes alemanes. En contraste con el estudio alemán, investigadores
franceses que evaluaron a 20 participantes descubrieron que por lo general
la combinación de 600 mg/100 mg contrarrestó los efectos
perjudiciales de efavirenz o nevirapina.
El estudio alemán también investigó
una combinación diferente de dosis de dos veces al día,
450 mg de amprenavir más 200 mg de ritonavir, la cual resultó
mucho más fácil de tomar que la combinación del NIH
ya mencionada. La combinación de 450 mg/200 mg neutralizó
el efecto de efavirenz/nevirapina en 12 participantes, con concentraciones
de amprenavir parecidas a las producidas por el estudio de Glaxo de combinación
de 600 mg/100 mg dos veces al día y de 1.200 mg/200 mg una vez
al día, sin efavirenz o nevirapina.
Cuál es la verdadera ventaja?
Una de las dificultades experimentadas por las personas
que toman IP y por los investigadores que tratan de elucidar la acción
de estos fármacos en el cuerpo es que los IP a menudo no penetran
en las células en grandes cantidades. No siempre se puede incrementar
la dosis como solución a este problema, debido en gran parte a
la toxicidad y a la capacidad de cada persona de ingerir más píldoras.
No es sorprendente, por lo tanto, que la supresión completa del
VIH dependa de un cumplimiento de al menos el 95% del horario de dosis
y que incluso en personas que lo cumplen, las concentraciones in vivo
de los IP todavía pueden resultar subóptimas.
 En
la actualidad, los fabricantes recomiendan la adición de ritonavir
como estrategia para afrontar dichas restricciones. Actualmente, DuPont,
Boehringer Ingelheim, y Bristol-Myers están investigando la combinación
con ritonavir como parte de sus programas de desarrollo de IP experimentales.
Glaxo incluso ha implementado un estudio con 600 personas sobre la combinación
con ritonavir para su nuevo profármaco de amprenavir, GW433908.
Este profármaco es una formulación de amprenavir con mayor
absorción, que supuestamente debería incrementar la concentración
del IP en la sangre por sí mismo. En realidad, aunque la dosis
es de solo tres cápsulas compactas y ocasionó menos trastornos
digestivos, GW433908 produjo las mismas concentraciones que la formulación
estándar de amprenavir, a pesar de haber implementado diversos
incrementos de dosis.
En esta situación confusa de diferentes combinaciones
y dosis, es difícil determinar con certeza cuál es la más
eficaz o segura. Por ahora, ha habido pocos estudios clínicos que
comparen los regímenes IP con ritonavir contra regímenes
con un solo IP. Con la posible excepción de Kaletra, no se ha demostrado
todavía que la adición de ritonavir a otro IP produzca un
avance clínico sustancial en la lucha para controlar la replicación
del VIH.
Obviamente, el campo está repleto de implicaciones
comerciales, y cada empresa implicada está intentado recopilar
datos que apoyen el uso de dosis más altas de su fármaco
en particular y de menos ritonavir. Pero con escasos datos clínicos
a su disposición, la base necesaria para poder desarrollar y determinar
la seguridad y eficacia de los IP con ritonavir recae sobre la evaluación
de la diferencia entre las concentraciones mínimas en la sangre
y la concentración de fármaco necesaria para suprimir el
VIH. Ambas determinaciones se miden con métodos muy diversos y
son vulnerables a una variedad de interpretaciones.
Por ejemplo, dependiendo de la determinación que
se use, la combinación de saquinavir/ritonavir puede resultar inferior
en cuanto a las concentraciones de fármaco obtenidas. Por está
razón, no es sorprendente que los científicos de Hoffman-La
Roche cuestionen la validez de las técnicas de determinación
de otras compañías farmacéuticas. Señalan
que la diferente metodología puede ocasionar enormes diferencias
en la determinación de concentraciones mínimas en la sangre,
en las concentraciones inhibitorias, y en el acoplamiento a proteínas
sanguíneas (que absorben la mayoría del IP ingerido). Estos
investigadores sugieren reducir en lo posible las aproximaciones en el
laboratorio y determinar la auténtica actividad y las verdaderas
concentraciones de fármaco en la sangre en personas normales durante
su vida cotidiana.
Pero ningún método utilizado hasta ahora
ha logrado determinar la cantidad de fármaco que penetra en las
células. En el análisis final, las concentraciones intracelulares
del fármaco parecen ser de importancia vital, y las aproximaciones
de dichas concentraciones impulsan hacia el campo de la especulación
la evaluación del uso adicional de ritonavir. La concentración
intracelular depende de la actividad de la glucoproteína P, la
cual se localiza en las membranas celulares para expulsar los IP además
de otros compuestos “indeseables”. Los IP se ven afectados por
esta bomba celular en varios grados, tanto en los leucocitos como en el
sistema digestivo, donde la glucoproteína P en las membranas reduce
la absorción de los IP.
Hay indicios de que ritonavir bloquea la actividad de
la glucoproteína P de forma paralela al bloqueo de la enzima hepática
CYP3A4 que descompone los IP. No se ha definido con precisión el
grado de esta inhibición de la glucoproteína en los distintos
tipos de células. Además, todavía no hay pruebas
clínicas concluyentes de que el bloqueo de la glucoproteína
P pueda aumentar la actividad anti-VIH de los IP. Hay de hecho algo de
constreñimiento que un efecto opuesto pudiera negar cualquier beneficio
potencial el laboratorio, las células con niveles elevados de glucoproteína
P resistieron mejor la penetración e infección por el VIH.
También se requieren más estudios con humanos
para determinar los riesgos totales de la adición de ritonavir.
Los IP han sido asociados a una gran cantidad de efectos secundarios metabólicos,
particularmente a acumulación adiposa, o lipodistrofía,
así como a desequilibrios del azúcar en la sangre (aunque
por ahora se han observado pocos casos de diabetes). Las combinaciones
de IP con ritonavir usualmente ocasionan una reducción de la concentración
máxima de los IP potenciados, tradicionalmente responsables de
la mayoría de los efectos secundarios. Al mismo tiempo, ritonavir
incrementa la exposición total a los IP potenciados y su concentración
mínima, aunque que no se ha determinado todavía cómo
afectará este hecho a la toxicidad a largo plazo. Algunos expertos
también están preocupados de que la exposición a
dosis bajas de ritonavir pueda llevar al desarrollo de resistencia a ritonavir,
y por lo tanto a otros IP.
Además, es preciso considerar los efectos a largo
plazo de ritonavir sobre el hígado, que pueden ser fundamentales
para el desarrollo de lipodistrofía debido a sus funciones reguladoras
sobre los lípidos y el azúcar. Ritonavir se destaca particularmente
por su capacidad de incrementar los lípidos en la sangre, lo cual
incrementa el riesgo de provocar enfermedad cardíaca. Además
de los incrementos de lípidos, la incidencia de inflamación
hepática, determinada por la concentración de enzimas hepáticas
en la sangre, también ha resultado elevada en estudios sobre el
uso de ritonavir como compuesto aditivo de los IP.
Lo más preocupante es el hecho de que ritonavir
aumenta las concentraciones de muchos fármacos, no sólo
de los IP. No se ha definido bien el grado de estos cambios: el folleto
de información de ritonavir incluye una extensa lista de interacciones
entre el IP y otros medicamentos, entre las cuales una gran cantidad está
poco definida incluso para la dosis estándar de ritonavir de 600
mg dos veces al día. Entre los medicamentos problemáticos
se encuentran algunos de los compuestos comunes empleados para reducir
los lípidos, los cuales son necesarios para contrarrestar los efectos
del propio ritonavir. Tales interacciones pueden crear situaciones potencialmente
mortales, como en el caso de sildenafil (Viagra), cuya exposición
total, o área debajo de la curva (ADC), aumenta en 11 veces con
la dosis completa de ritonavir. (De acuerdo con Cristina Gruta, PharmD,
del Hospital General de San Francisco, la dosificación de sildenafil
se limita a 28 mg cada 48 horas para personas que tomen un régimen
con ritonavir, con objeto de minimizar el riesgo de sufrir una toxicidad
adversa grave y potencialmente mortal. Advierte de que toda persona que
tome sildenafil junto con cualquier régimen con ritonavir debe
consultar con su médico sobre posibles interacciones).
En cuanto a las inhibiciones de la glucoproteína
P, se sabe incluso menos. La inhibición de esta glucoproteína
podría permitir que penetren en las células más fármacos
y sustancias tóxicas. Esto también esquivaría las
barreras sanguíneo-cerebrales y maternas-fetales (uterinas) que
proveen protección especial a estas áreas corporales vitales.
En definitiva, sabemos que la dosis baja de ritonavir
puede con frecuencia mejorar las concentraciones sanguíneas del
IP potenciado, pero que también puede complicar el control médico
de las personas VIH positivas, que pueden estar tomando una gran variedad
de medicamentos para otras afecciones físicas y psicológicas
tanto relacionadas como no relacionadas con el VIH en sí. Este
complejo empleo de medicamentos aumenta con frecuencia con la edad, ya
que en muchos casos hay que usar más medicamentos para otras afecciones
crónicas no relacionadas directamente con el VIH.
Finalmente, ¿qué puede pasar cuando un régimen
doble IP con ritonavir como aditivo resulta insuficiente o deja de funcionar?
La adición de ritonavir al régimen puede crear presión
de evolución que favorezca cepas del VIH que sean resistentes a
ritonavir además de al IP potenciado, particularmente si no se
ha experimentado supresión vírica completa. Estas mutaciones
de resistencia asociada con ritonavir se observaron con frecuencia en
un pequeño estudio de personas que tomaron 600 mg de saquinavir
tres veces al día (en la formulación de menos absorción
[Invirase]) más 100 mg de ritonavir dos veces al día. El
desarrollo de mutaciones resistentes puede resultar de mayor preocupación
conforme avanza el tratamiento: el año pasado, investigadores holandeses
declararon que las concentraciones de saquinavir se redujeron sustancialmente
en seis personas que tomaron 400 mg de saquinavir/400mg de ritonavir por
más de un año. El promedio de cambio en la concentración
mínima de saquinavir fue del 30%, con un efecto incluso mayor sobre
las concentraciones máximas. Sólo un participante tuvo una
carga vírica detectable a lo largo del estudio, lo cual sugiere
un incremento de la resistencia metabólica a saquinavir entre los
seis participantes, más que problemas de cumplimiento.
Los fármacos IP como clase tienen un defecto grave:
la cantidad de fármaco que logra penetrar en la sangre y las células
es demasiado pequeña. La adición de ritronavir es una forma
obvia de solucionar este problema y permitir que el IP potenciado por
ritonavir alcance su potencial antirretrovírico. Pero con excepción
de Kaletra, no se ha establecido con claridad la dosis apropiada o el
horario de dosis para una combinación doble de IP con ritonavir.
Se sabe incluso menos sobre el valor comparativo de cada combinación,
y menos sobre sus efectos secundarios a largo plazo. Por ahora, el uso
de ritonavir como aditivo se ha vuelto popular, particularmente para regímenes
de segunda línea, pero su popularidad es el resultado en gran parte
de experimentación particular en lugar de datos resultantes de
estudios de diseño riguroso.
A pesar de todo, debe destacarse que el comité
experto de médicos que asesora al Departamento de Salud y Servicios
Humanos (DHHS) ha incluido ritonavir más saquinavir o indinavir
entre las combinaciones “altamente recomendadas” en sus pautas
actualizadas del tratamiento anti-VIH para adultos y adolescentes.
Debe considerarse experimental la mayoría de las
combinaciones dobles IP con ritonavir discutidas en este artículo.
No se han mencionado todos los cambios en efectos secundarios o concentraciones
de cada combinación en la sangre, particularmente el tratamiento
de combinación con un INNTR. Consulte siempre con un médico
experimentado antes de aplicar cambios de dosis en cualquier régimen.
Dave Gilden es Director de Servicios de Información
de Tratamiento en amfAR.
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Revisado el 8 de julio 2001 |
