Los Inhibidores de Proteasa:
Opio para el Pueblo?
por L. Joel Martinez
Traducción y adaptación de Christopher Gortner
 El
desarrollo de los inhibidores de proteasa (IP) ha cambiado de manera drástica
el campo del tratamiento del VIH/SIDA. La mortalidad y morbilidad en las
personas infectadas por el VIH han disminuido1 este hecho no
se puede negar. Sin embargo, hay razones para preocuparse sobre el curso
de los eventos que ha seguido la comercialización de los IP, ya
que éste puede poner en duda el efecto exacto que han tenido los
IP sobre la investigación, así como la forma en que continúan
influyendo a la dirección general de la investigación clínica
y al tratamiento del VIH/SIDA. Este artículo no tiene intención
de criticar a los IP, y los argumentos y preocupaciones presentadas a
continuación no pretenden cuestionar os obvios beneficios clínicos
derivados del tratamiento.
Hace poco, el Doctor Steven Miles afirmó en Treatment Issues2:
“Hay ocasiones en que desearía recetar a toda la comunidad
un tranquilizante, porque vacilamos entre ‘¡Ay, el tratamiento
no sirve de nada!’ a ‘el tratamiento es estupendo’ y
de vuelta otra vez.” Aunque quizás haya personas de la comunidad
que se beneficiarían de los efectos de un tranquilizante, particularmente
aquellos cuyas opiniones profesionales están basadas en casos anecdóticos,
o lo que es peor, en sus experiencias personales particulares, hay un
número equivalente de médicos y representantes de compañías
farmacéuticas que también merecen un tranquilizante por
su falta de lógica. La verdad es que tenemos que pensar objetivamente
en el tema del tratamiento, tomar en cuenta los cambios que han ocurrido,
y dejar que esta nueva perspectiva nos guíe en las decisiones que
hacemos sobre dónde y cómo debemos dar nuestro próximo
paso activista para el desarrollo de tratamientos.
Las compañías farmacéuticas implicadas en el desarrollo
de los IP pueden mostrar indignación porque sus productos sean
señalados en el cuadro amplio de tratamientos y afirmar que las
críticas no son justas. Sin embargo, este artículo no aisla
a los IP del contexto total, sino que intentará analizarlos dentro
del contexto del cuadro completo del tratamiento y resumir cómo
el desarrollo y la comercialización de esta clase de fármacos
anti-VIH ha servido para informar sobre dónde se gastó el
dinero dedicado a la investigación y los esfuerzos que se hicieron.
Esperemos que la polémica resultante despierte algunas ideas para
un cambio de enfoque en el campo de la investigación clínica.
TARGA:Sueño alcanzado
Los IP fueron diseñados racionalmente para interferir en el ciclo
de vida del VIH, y su éxito ha llevado a las comunidades de investigación,
médicas, y de pacientes por un camino dogmático aparentemente
irreversible cuyo lema es “máxima supresión vírica”.
Informes provisionales de ca-sos individuales, o anecdóticos, sobre
el desarrollo de los IP tuvieron a científicos de empresas farmacéuticos
bailando en los pasillos de los hospitales, susurrando a las tropas activistas
que quizás habían descubierto la elusiva cura. Pero incluso
la experiencia a corto plazo con los IP aplacaron este entusiasmo inicial.
En relativamente poco tiempo resultó más claro el beneficio
de aplicar tratamientos de combinación (la tendencia a combinar
fármacos para combatir la enfermedad empezó antes con los
inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, INTR), y el
paradigma de dos INTR y un IP surgió como modelo único contra
el cual se determinaría la eficacia de otros tratamientos. Las
bien desarrollaron otros compuestos en correlación al modelo.
Como ejemplo del impacto ejerci-do por los IP, antes de su disponibilidad
había poco futuro para los inhibidores no nucleósidos de
la transcriptasa inversa (INNTR). La rápida resistencia desarrollada
por el virus contra estos medicamentos cuando se emplearon como monotratamiento
demostró que su potencial no era tan elevado. Al mismo tiempo,
la idea de combinar más de dos INTR daba miedo. A partir de la
comercialización de los IP, todo el mundo empezó a tomar
en serio la posibilidad de desarrollar una solución antivírica
a la enfermedad por el VIH. La estrategia denominada “tratamiento
antirretrovírico de gran actividad” o TARGA ocupó
su lugar en la historia.
Junto con el desarrollo de TARGA, los científicos empezaron a
desarrollar determinaciones de la carga vírica. Este desarrollo
ayudó a instituir TARGA. No sólo era eficaz, sino que los
científicos y la comunidad médica tenían un método
de “comprobarlo.” El paradigma de TARGA, apoyado por la tecnología
de la prueba de la carga vírica, recibió un impulso aún
mayor con las mejorías clínicas experimentadas por los pacientes.
Nadie se podía quejar de eso.
La milagrosa erradicación
Antes de la época de TARGA, la opinión dominante era que
cuando el sistema inmunológico se había deteriorado hasta
un cierto punto, ningún tratamiento antirretrovírico podía
reparar el daño. “Necesitamos dos cosas,” me comentó
mi médico. “Una forma de frenar al VIH, pero lo que es más
importante, una forma de restablecer tu sistema inmunológico.”
Se pensaba que los IP serían de beneficio exclusivamente a aquellos
afortunados con números triples de linfocitos CD4. Otra vez, los
IP resaltaron el error de dichos pronósticos. Las personas con
números singulares de linfocitos T que reaccionaron bien al tratamiento
con los IP empezaron a manifestar significativas mejorías y aumentó
la tendencia a equiparar el restablecimiento inmunológico con la
máxima supresión vírica.
El hecho de que los linfocitos CD4 aumentaran solo hasta un cierto número
antes de estancarse inexplicablemente no logró aplacar el entusiasmo
sobre este método teórico que correlacionaba la supresión
con el restablecimiento de las defensas. El regalo inesperado de linfocitos
CD4 a aquellos que nunca esperaron disfrutar de números dobles,
sin mencionar los triples, fue suficiente para acallar la pregunta de
por qué el incremento en los linfocitos tenía límite.
Pero además, los avances logrados por los IP y la prueba vírica
tampoco pudieron inaccesibles para los fármacos. Los avances clínicos
no elucidaron cómo semejantes partículas víricas
aparentemente benignas eran capaces de crear tal caos. Se podría
argumentar que no es necesario comprender el fenómeno de la supresión
vírica para disfrutar de sus beneficios, y, en realidad, estas
preguntas se ahogaron en la celebración del éxito clínico
obtenido. Esto es comprensible, dada la naturaleza catastrófica
de la epidemia y la necesidad de tomar acción rápida. Pero
hay un peligro continuo en el paradigma de TARGA como la solución,
y este podría manifestarse con mayor claridad a través de
estas preguntas sin contestación que siguen ahí.
La ausencia de un restableci miento inmunológico total, la existencia
de compartimentos corporales inmunes al tratamiento, las reservas latentes
que persisten toda una vida, las nuevas fuentes anónimas de replicación
vírica cuando se suspende TARGA, la replicación críptica
y la divergencia genética que indica replicación continua
en virus que anteriormente pareció ser latente – estos son
algunos de los temas que representan la nueva frontera de la epidemia.
3-9
A pesar de esto, en los años iniciales de TARGA, la determinación
de poner fin a la epidemia nos conquistó y con esta pasión
se sembró la idea de la erradicación. Todos nos quedamos
helados al oír la palabra “erradicación” por
primera vez en voz alta en el contexto de esta terrible enfermedad. A
veces ha sido doloroso pero necesario explicar que “erradicación”
significa exactamente eso: eliminar por completo el VIH del cuerpo de
una persona infectada.
Nadie ha declarado abiertamente que la máxima supresión
y la erradicación del VIH producirían ipso facto el restablecimiento
del sistema inmunológico. Por otro lado, nadie ha hecho mucho para
desacreditar la noción de que si solo se pudiera frenar la replicación
vírica, se podrían recuperar funciones inmunológicas
alteradas. Y el debate sobre el origen exacto de los aumentos en linfocitos
CD4 observados en personas que lograron suprimir su virus ni siquiera
afectó al entusiasmo despertado por la erradicación.
Supresión máxima
como instrumento o fin
Hoy en día, se ha desafiado la teoría de la erradicación.
Las personas que han experimentado la máxima supresión vírica
durante años todavía no han logrado erradicar el virus de
sus cuerpos. Además, estudio tras estudio ha comprobado la imposibilidad
de la erradicación, al menos mediante el empleo de los regímenes
actuales.
Incluso si se argumenta que la máxima supresión es parte
de la solución (y parece haber un número creciente de médicos
que cuestionan su necesidad absoluta) está claro que la supresión
vírica ha proporcionado a los científicos una oportunidad
sin precedentes de estudiar y aprender sobre el sistema inmunológico
y la enfermedad VIH. Por ejemplo, la supresión vírica ha
permitido que los científicos especulen sobre la dinámica
de la infección 12 y que postulen teorías sobre la reacción
inmunológica, las cuales nos acercan a una mejor comprensión
de la patogénesis del VIH en la era de TARGA y los mecanismos de
la persistencia vírica.13-14
Pero queda por resolver si la máxima supresión es sólo
un instrumento o un fin. Informes recientes hechos por el Doctor Steven
Deeks, señalando que la reacción por los linfocitos CD4
T se mantiene incluso después de que los regímenes con IP
dejan de funcionar, añade una nueva dimensión al tema, despertando
la cuestión de si los IP o los regímenes basados en IP ejercen
una ventaja más allá de su mecanismo obvio de supresión
del VIH. Para que esto sea cierto, los IP tendrían que perjudicar
de alguna forma la integridad del virus, volviéndolo menos patogénico,
o quizás estar implicados de forma indirecta en el control natu-
ral, como por ejemplo en la alteración de la apoptosis (muerte
celular programada).
Estudios como los de Deeks fascinan por lo que sugieren. Desdichadamente,
también alimentan la necesidad de creer que haya algo que todavía
no se comprende de los IP que los hace benéficos. Sin embargo,
la sugerencia no es ciencia y la investigación del VIH está
repleta de tendencias que con el tiempo no producen hechos.
En realidad, la revista AIDS16 acaba de publicar un análisis
elaborado por el Centro Británico de Columbia para la Excelencia
en el VIH/SIDA que desafía la noción de que un régimen
basado en IP o el tratamiento triple “per se altera el curso natural
de la enfermedad por el VIH con respecto a la relación entre la
pCV [carga vírica plasmática] y el número CD4.”
Después de analizar los resultados de 3 estudios clínicos
multinacionales cre-(INCAS, AVANTI-2, y AVANTI-3) se concluyó que,
“la relación entre los cambios en el número de linfocitos
CD4 y la pCV son independientes del tratamiento antirretrovírico
específico empleado, incluyendo la potencia del régimen
o las clases de fármacos incluidos en el mismo. Los datos no pro-
veen indicios sobre el beneficio de un número CD4 único
al IP, por lo menos en regímenes de primera línea empleados
por incluso un año en personas con número CD4 inicial mode-
rado”. Así, puede ser que el fenómeno de restablecimiento
inmunológico que resulta del uso de TARGA sea el resultado de la
supresión vírica y no de una misteriosa ventaja atribuible
a cualquier combinación o clase de fármacos.
El mensajero controla el mensaje
La sugerencia de Miles de que la actitud de la comunidad acerca del
tratamiento vacila entre la aceptación y el rechazo podría
ser cierta. Este péndulo no solo podría reflejar la necesidad
de la comunidad de destilar un mensaje simplista en blanco y negro de
complejos estudios científicos, sino que también podría
reflejar cómo se elaboran y declaran mensajes científicos
en el hipermundo de la aprobación acelerada.
Los IP representan un ejemplo perfecto del clamor que resulta de las
necesidades parejas, pero con frecuencia también conflictivas,
del éxito comercial y el éxito terapéutico. ¿Quién
puede olvidarse de los anuncios comerciales hechos por Roche en favor
de saquinavir (Invirase) aunque los estudios habían demostrado
clara-mente que la dosis era subóptima y los pacientes estaban
experimentado recidivas víricas a diestro y siniestro? ¿O
la dura realidad de los efectos secundarios producidos por la dosis completa
de ritonavir (Norvir), sin mencionar las incalculables interacciones medicamentosas?
¿O cuándo Agouron informó sobre su estudio de registro
de nelfinavir (Viracept), citando números que no tomaban en cuen-
ta a los participantes que nunca reaccionaron al fármaco? E incluso
Merck, con su estudio extremadamente conservador 035, haciendo todos los
esfuerzos por mitigar el dolor de cabeza monumental inducido por los problemas
de dosificación.
Innata a este mundo competitivo de desarrollo farmacéutico es
la necesidad de algún grado de secreto o por lo menos misterio
de algún tipo. El éxito comercial también requiere
algo de maquillaje para ocultar los defectos del producto. Las empresas
farma- céuticas no son las únicas culpables en esta situación.
Los médicos que participan en la investigación clínica,
por preferencia o necesidad, también se ven obligados en ocasiones
a distorsionar el mensaje.
Por supuesto, el desarrollo de un fármaco no ocurre en el vacío.
Existen agencias de control que exigen que se cumplan ciertos requisitos.
Aquí es donde los activistas han ejercido su mayor impacto –
en cambiar el sistema que ahora permite la aprobación acelerada
y la disponibilidad de compuestos antes de la aprobación oficial.
Pero agencias federales en los EE.UU. como la Administración de
Fármacos y Alimentos (FDA) también han padecido sus altibajos,
desde la aproba-ción de nelfinavir sin reuniones públicas
hasta el rechazo de adefivir dipovoxila, al desaliento de muchos, en particular
de la empresa fabrican-te. Esto podría ser parte de los cambios
que están ocurriendo en el mundo de la aprobación y no hay
otra que pensar que quizás la aprobación acelerada está
pasando por la etapa de maduración que tanto ha necesitado.
El tiempo lo cura todo
Al final, el tiempo y la experiencia producen el mensaje verdadero,
sin importar cuántas fuerzas estén implicadas – empresas
farmacéuticas, investigadores clínicos, y sí, activistas
– en el intento de diluirlo. El mensaje verdadero de los IP y de
TARGA, si se toma en cuenta la experiencia a corto plazo, es que son estrategias
imperfectas con obstáculos tanto científicos como prácticos.
El gran porcentaje de personas que experimentan recidivas víricas
mientras están tomando alguna clase de tratamiento de combinación
(incluso el 70% o más en áreas urbanas 17,18) es testamento
de la naturaleza onerosa de la estrategia o su falta de potencia. Además,
el desarrollo de cambios metabólicos y morfológicos que
parecen estar asociados al empleo de los tratamientos ha creado preocupaciones
sobre la fiabilidad a largo plazo de mantener a las personas en tratamiento
de combinación.
Para lidiar con este problema creciente, la industria farmacéutica
y los médicos clínicos han montando un esfuerzo feroz para
simplificar las dosificaciones y descubrir formas de aminorar los efectos
secundarios. Actualmente, se están formulando o combinando con
otros medicamentos fármacos que requerían dosis de 3 veces
al día, para crear así dosis de una vez al día e
incluso de una vez al día. Fármacos con menos efectos secundarios
metabólicos y morfológicos conocidos están sustituyendo
a los fármacos que producen dichos efectos. Durante la reciente
XIII Conferencia Internacional del SIDA, se presentaron datos procedentes
de unos 15 a 20 estudios que de alguna forma ajustaban regímenes
TARGA para facilitar su dosificación o reducir sus efectos secundarios.
Aunque todos estos ajustes pueden producir una diferencia parcial en el
éxito de los regímenes, parece poco probable que con el
paso del tiempo produzcan una diferencia en la incidencia total de éxito.
Trágicamente, el desarrollo de fármacos “diseñadores”
se ha convertido en una verdadera histeria y no parece haber la más
mínima intención de frenar el proceso. Las estrategias de
interrupción del tratamiento y su empleo periódico consiguen
al menos desafiar el imperativo comercial de TARGA de “siempre tratamiento,
todo el tiempo.” Estas estrategias toman en cuenta la incompatibilidad
de insistir en dosis constantes y la realidad de los efectos secundarios
a largo plazo. Debemos aplaudir los inhibidores de fusión, aunque
sólo sea porque representan un esfuerzo de desarrollar un nuevo
método de interferir en el ciclo de vida del VIH. Pero estos ejemplos
son la excepción y no la norma.
Por el momento, los intereses lucrativos están llevando a cabo
una campaña dedicada a afinar, ajustar y exaltar el modelo imperfecto
de TARGA. Sin la erradicación, dicho modelo puede ser solo un método
de posponer algún futuro inevitable de complicaciones o recidivas
víricas. Entre las estrategias que merecen ser evaluadas de nuevo
está la inmunidad humoral. Investigaciones iniciales han revelado
parte de la maquinaria traicionera del VIH que permite al virus evadir
el control del propio sistema inmunológico. Debemos apoyar y animar
este tipo de investigación; las empresas farmacéuticas y
los expertos en virología han disfrutado de su día bajo
el sol. Quizás sea el momento de dar paso a los expertos en imunología
y vacunas.
L. Joel Martínez trabaja en el Centro
del SIDA en Houston, Texas.
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