La Combinación Doble:
Aceptación y Polémica
por Dave Gilden
Traducción y adaptación de Christopher Gortner
 Durante
los últimos años, se ha visto un incremento en el empleo
de combinaciones TARGA que contienen dos inhibidores de proteasa (IP),
usualmente ritonavir (Norvir) más otro IP. La función principal
de ritonavir en dichas combina ciones no consiste en atacar más
al VIH, sino de potenciar la concentración del segundo IP en la
sangre, re ducir la cantidad diaria de píldor as, simplificar
el horario de dosis, y mejorar así el cumplimiento al régimen.
A principios de los años 90, los investigadores de los Laboratorios
Abbott tuvieron que afrontar un obstáculo significativo. Su molécula
A77003 ejercía un potente efecto contra el VIH en el tubo de ensayo,
pero en el cuerpo humano se descomponía rápidamente. Su
semivida era de tan solo 30 minutos (la semivida es el tiempo requerido
para que la mitad de un compuesto sea eliminada del cuerpo). Ni siquiera
una infusión de 24 horas logró mantener una concentración
sanguínea adecuada y ocasio- nó graves irritaciones en las
venas del punto de infusión. En respuesta a este inconveniente,
los científicos de Abbott alteraron la estructura de la molécula,
lo cual dio lugar a una molécula con mayor potencia inhibidora
contra la enzima proteasa del VIH. También ejerció potente
efecto inhibidor sobre la enzima hepática CYP3A4, la cual descompone
y elimina A77003, además de las moléculas de muchos otros
fármacos.
El 1 de marzo de 1996, dos semanas antes de la aprobación de
indinavir (Crixivan) y menos de tres meses después de la aprobación
de saquinavir (comercializado primero como Invirase y luego en formulación
reconstituida como Fortovase), la Administración de Fármacos
y Alimen tos de los EE.UU. (en inglés: FDA) aprobó
el IP reconstituido de Abbott, denominado ritonavir. A pesar de que la
dosis recomendada era de 600 mg dos veces al día, ritona vir resultó
ser uno de los IP más criticados debido a la amplia gama de efectos
secundarios producidos por esa dosis, entre otros entumecimiento de los
labios y de ciertas áreas cutáneas, elevaciones de lípidos
(gr asa) en la sangre, concentración elevada de enzimas hepáticas
(señal de daños en el hígado), diarr ea, y molestias
intestinales (incluyendo regurgitación del extraordinariamente
amargo ritonavir).
Tanto indinavir como saquinavir también han mostrado problemas.
Uno de ellos, bien conocido por los investigadores de Abbott, fue su concentra-
ción relativamente baja en la sangre. Saquinavir produjo resultados
excelentes en laboratorio, pero en su formu- lación Invirase, el
cuerpo absorbió el fármaco de manera inadecuada (sólo
absorbió el 4% de la dosis) y casi todo el fármaco fue procesado
por el hígado inmediatamente después de ser ingerido. Invirase
resultó ser por lo tanto de poca eficacia en el organismo, con
efectos antivíricos par ecidos a los efectos del monotratamiento
con ddC (Hivid). La nueva formulación Fortovase, comercializada
a los dos años, mostró una mejor absorción que Invirase,
pero la dosis era de seis cápsulas grandes tomadas tres veces al
día, lo cual r esultaba algo molesto para los pacientes.
La dosis recomendada de indinavir (800 mg cada ocho horas, en dos a
cuatro cápsulas) tuvo la limitación de concentrarse de forma
sólida en los riñones durante la excreción, ocasionado
una afección dolorosa llamada nefrolitiasis, o cálculos
renales. Entretanto, el hígado también eliminaba indinavir
con tanta rapidez que la concentración sanguínea se reducía
en un 98% antes de que hubieraque tomar la siguiente dosis. La concentración
mínima de fármaco en el cuerpo resulta por lo tanto tan
baja en algunas personas que puede obstaculizar significativamente su
eficacia antivírica; por esta razón, debe tomarse indinavir
cada ocho horas sin falta. Aunque el control de la concentración
de fármaco (también conocido como control terapéutico)
puede tener ventajas potenciales, no se ha determinado una gama precisa
de concentración farmacéutica para los IP o cualquier otra
clase de fármacos anti-VIH que sea eficaz sin ocasionar toxicidad.
Y si la concentración intracelular de los IP (la concentración
de fármaco dentro de las células) resulta ser más
importante que su concentración en la sangre, entonces es de suponer
que no sería útil controlar la concentración en la
sangre.
Las concentraciones de indinavir también varían entre
personas e incluso en la misma persona de un día a otro. Un reciente
estudio sobre la combinación de AZT (Retrovir)/3TC (Epivir)/indinavir
en Tailandia descubrió que el control de la concentración
de indinavir en la sangre fue de eficacia marginal en la cuarta parte
de los participantes. En un estudio holandés de un año de
duración sobre el mismo régimen, las recidivas virícas
(incrementos de la carga vírica) fueron más frecuentes en
personas que tenían concentraciones reducidas de indinavir en la
sangre (el 33%), en comparación con las que mostraban concentraciones
más elevadas (el 15%). La recidiva vírica también
es común particularmente en personas con historial de tratamiento
pre-TARGA que haya inducido la formación de VIH resistente y haya
limitado la eficacia de los análogos nucleósidos (INTR)
en regímenes que incluyen indinavir.
La adición de ritonavir
como refuerzo
En la primavera de 1996, ya se había establecido que debido a
sus limitaciones, tanto saquinavir (Invirase) como ritonavir (empleado
como monotratamiento) probablemente resultarían de poco interés
comparados con indinavir. A pesar de ello, sus efectos complementarios
– su margen de tolerancia comparativa e inhibición del metabolismo
hepático (del hígado) – hicieron surgir la idea de
combinar los fármacos en dosis reducidas. Ritonavir es capaz de
aumentar el efecto de saquinavir a través de su efecto inhibidor
sobre el metabolismo hepático, lo cual eleva en 20 veces o más
la concentración de saquinavir en la sangre. Esto permite una reducción
significativa de la dosis de saquinavir de 600 mg tres veces al día
a 400 mg dos veces al día, reduciendo así también
la incidencia de efectos secundarios.
En abril de 1996, un estudio sobre saquinavir/ritonavir inscribió
a los participantes bajo la supervisión del Doctor William Cameron,
especialista en SIDA de la Universidad Ottawa. Este estudio inscribió
a 141 participantes con números CD4 entre 100 y 500 linfocitos
por mm3 y sin historial de uso de IP. Inicialmente, la cohorte tomó
uno de los cuatro regímenes siguientes: 400 mg de ritonavir/400
mg de saquinavir dos veces al día; 600 mg de ritonavir/ 400 mg
de saquinavir dos veces al día; 600 mg de ritonavir/600 mg de saquinavir
dos veces al día; ó 400 mg de saquinavir/400 mg de ritonavir
tres veces al día. No se emplearon INTR de apoyo por el momento,
pero los participantes podían recibir tales fármacos adicionales
si sus cargas víricas no se habían reducido por debajo de
200 copias/mL a la semana 12 o si habían mostrado recidivas posteriores
superiores a este nivel. (A partir de la semana 48, pudieron añadir
fármacos adicionales a través de sus médicos privados).
En casos de intolerancia, se permitió reducir la dosis de saquinavir
y/o ritonavir.
A la semana 48, alrededor del 90% de los participantes experimentaron
cargas víricas menores de 200 copias/mL independientemente de cuál
había sido su ré- gimen inicial. Para entonces, una cuarta
parte de la cohorte original había dejado el estudio. De aquellos
que permanecieron en el estudio, para fina- les del primer año,
casi la mitad (52 de 106 personas) estaba tomando el régimen de
400mg/400 mg dos veces al día, y 26 estaban tomando otros INTR
suplementarios, en su mayoría d4T (Zerit) más 3TC. Estas
cifras se mantuvieron estables durante el resto del estudio. A la semana
44, el 88% de los participantes restantes mostraron cargas víricas
menores de 200 copias/mL. El 60% estaba tomando el régimen de 400mg/400mg
y otras 21 personas habían añadido otros INTR. El régimen
de 600 mg/600mg y los regímenes de tres veces al día produjeron
incidencias muy elevadas de intolerancia.
Pero, ¿por qué debemos conformarnos con la combinación
de 400 mg de ritonavir/400 mg de saquinavir? Si reducimos incluso más
la dosis de ritonavir e incrementamos saquinavir para compensar, ¿no
conseguiríamos un régimen más tolerable que conservaría
como mínimo la misma eficacia? Los científicos de Abbott
han estado en contra de tales sugerencias desde 1996. Durante una reunión
comunitaria realizada ese año durante la XI Conferencia Internacional
sobre el SIDA en Vancouver, Canadá, y en otras reuniones similares,
los portavoces de Abbott argumentaron que la combi-nación de IP
doble requería algo del efecto antivírico producido por
ritonavir. La concentración de saquinavir todavía resultaba
marginal para algunas personas incluso en combinación con ritonavir.
Además, la combinación de IP podría demostrar algo
de sinergia anti-VIH (efectos potenciados) debido al hecho de que se necesitan
vías de mutación con una cierta variación para reducir
la susceptibilidad del VIH a cada uno de dichos fármacos. Asimismo,
la protección genética conferida contra la resistencia a
los fármacos y la insuficiencia del tratamiento podría resultar
mayor en las dosis de 400 mg/400mg empleadas por el estudio.
A pesar de esto, Hoffman-La Roche, fabricante de saquinavir, recientemente
añadió leña al fuego cuando se declaró a favor
de reducir la dosis de ritonavir. A partir de la introducción de
Fortovase, Roche ha intentado reducir la cantidad de píldoras y
el horario de tres veces al día de esta formulación a través
del uso de varias “minidosis” de ritonavir. Los investigadores
de Roche están actualmente realizando ensayos con la combinación
de dos veces al día de 1.000 mg de saquinavir más 100 mg
de ritonavir y la combinación de una vez al día de 1.600
mg de saquinavir más 100 mg de ritonavir.
Un estudio reciente de datos disponibles investigó el régimen
de 1.000 mg de saquinavir/100 mg de ritonavir dos veces al día
más efavirenz (Sustiva) en 32 personas. Al inscribirse, ninguno
de los participantes ha- bía conseguido suprimir su carga vírica
con el empleo de su primer régimen de IP (nivel vírico basal
mayor de 5.000 copias/mL). Los participantes carecían de historial
de uso de saquinavir o de inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa
inversa (INNTR). A la semana 48, el 56% mostró cargas víricas
menores de 50 copias/mL. Hoffman-La Roche está patrocinando actualmente
un estudio de un año de duración que comparará 1.000
mg de saquinavir/100 mg de ritonavir, la dosis preferida de Roche, con
800 mg de indinavir/100 mg de ritonavir, ambos regímenes de dos
veces al día, en 300 participantes con y sin historial de tratamiento.
Se están finalizado planes para un estudio parecido que comparará
el mismo régimen con la dosis estándar de Kaletra (400 mg
de lopinavir/100 mg de ritonavir).
Regímenes deindinavir
más ritonavir
La combinación de ritonavir más indinavir ha demostrado
un efecto de estabilización sobre la concentración de indinavir
en la sangre, produciendo así menos variabilidad. Por lo general,
la dosis reducida de indinavir (combinada con ritonavir) puede ocasionar
menos toxicidad renal y mayor eficacia. Puesto que los cambios en actividad
hepática (por ejemplo, los procesos metabólicos) son la
causa principal de variabilidad en la concentración de indinavir,
la adición de ritonavir podría favorecer la estabilización
de dicha concentración, aunque hay muchas causas todavía
no identificadas que pueden ocasionar variabilidad farmacocinética
en las personas.
Sin embargo, Merck & Co., empresa fabricante de indinavir, se mos-
tró poco interesada en apoyar un estudio sobre la combinación
de indinavir/ritonavir y sugirió el uso de una dosis simplificada
de 1.200 mg de indinavir, dos veces al día. También realizó
un controvertido estudio donde intentó comprobar la eficacia de
este régimen en comparación con la dosis estándar
de 800 mg tres veces al día. A pesar de sus esfuerzos, los resultados
iniciales del estudio demos- traron una elevada incidencia de recidivas
víricas en personas que estaban tomando indinavir dos veces al
día. Merck suspendió el estudio en septiembre de 1997 y
advirtió al público sobre los peligros de tomar indinavir
dos veces al día, lo cual había ganado popularidad entre
la comunidad VIH positiva. Solo después de esta lamentable situación,
Merck empezó a apoyar la idea de combinar indinavir con ritonavir.
Entretanto, Abbott tenía esperan-zas de duplicar el éxito
logrado con la combinación de saquinavir/ritonavir. En la primavera
de 1998, los científicos de la empresa publicaron formalmente los
datos iniciales sobre ritonavir/indinavir, en dosis de 400 mg dos veces
al día. La combinación produjo un promedio de exposición
a indinavir de casi la misma concentración que el horario estándar
de las dosis de indinavir solo. Las concentraciones máximas de
indinavir se redujeron, mientras que las concentraciones mínimas
entre dosis aumentaron en al menos 10 veces, reduciendo así el
plazo de oportunidad de replicación del VIH (al menos, si el virus
individual carecía de mutaciones de resistencia al fármaco,
y suponiendo un cumplimiento y absorción perfectos). Además,
el tomar los fármacos con comida no ejerció efecto alguno
sobre la concentración de indinavir. Indinavir no puede tomarse
sin ritonavir con comida, ya que las comidas completas (de altas calorías)
interfieren en su absorción.
A pesar de estos datos alentadores, es preciso señalar que este
estudio de interacción se llevó a cabo en personas VIH negativas.
Un estudio alemán realizado con posterioridad evaluó a 92
personas VIH positivas sin historial de tratamiento que tomaron 400 mg
de ritonavir y 400 mg de indinavir dos veces al día junto con dos
INTR. El promedio de las cargas víricas basales fue de 401.000
copias/mL. Resultaron disponibles 48 semanas de datos sobre 88 participantes,
incluyendo 24 que dejaron el estudio. Alrededor del 90% de los participantes
que continuaron en el estudio, o el 70% de los 88, experimentaron reducciones
de la carga vírica por debajo de 80 copias/mL a las 48 semanas.
Pero el desarrollo de la formulación comercial de indinavir con
ritonavir se retrasó cuando las complicaciones de producción
en junio de 1988 impulsaron a Abbott a suspender por un año la
disponibilidad comercial de la formulación en cápsula de
ritonavir. La decisión de Abbott obligó a las personas en
tratamiento con ritonavir a tomar la amarga formulación liquida
hasta que resultase disponible la nueva cápsula en el verano de
1999.
En el último año se ha registrado una gran cantidad de
nuevos datos sobre varias combinaciones de estos dos IP, particularmente
durante la 8ª Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas
(CROI) celebrada del 4 –8 de febrero en Chicago. En esta conferencia
se presentaron informes sobre dos estudios patrocinados por Abbott que
evaluaron el cambio de combinaciones con indinavir en dosis de tres veces
al día a combinaciones con indinavir/ritonavir en dosis de dos
veces al día.
El primer estudio se llevó a cabo en personas con el VIH suprimido
a consecuencia del tratamiento. Se descubrió que los participantes
mantuvie- ron su supresión vírica hasta la semana 25, sin
importar si cambiaron de regímenes de solo indinavir al régimen
de indinavir/ritonavir, 400 mg/400 mg dos veces al día. De las
332 personas seleccionadas para recibir esta combinación de IP
doble, el 35% dejó el estudio, comparado con el 31% de los 83 que
siguieron tomando sólo indinavir. El segundo estudio inscribió
a 37 personas con cargas víricas detectables, de entre 50 a 50.000
copias/mL, quienes recibieron, en lugar de indinavir solo, 400 mg de indinavir
más 400 mg de ritonavir. Más de la mitad de los participantes
dejó el estudio. De los 16 que llegaron a com- pletar las 48 semanas,
el 38% experimentó reducción en su carga vírica por
debajo de 50 copias/mL. En ambos estudios, la única toxicidad grave
observada fue la de elevaciones de lípidos en la sangre, las cuales
contribuyeron en gran parte a las suspen- siones por parte de los participantes,
particularmente entre aquellos que tomaron ritonavir. Las afecciones renales
asociadas con indinavir (nefrolitiasis) o el aumento de la bilirrubina
fueron poco comunes, aunque debe señalarse que ambos estudios inscribieron
solo a participantes con un historial exitoso en cierto modo de empleo
de indinavir. Se presume que aquellos susceptibles a dichos efectos secundarios
(por ejemplo, que desarrollaron nefrolitiasis mientras tomaban el fármaco
en una etapa anterior al estudio) fueron excluidos. Las incidencias elevadas
de suspensión entre aquellos que tomaron indinavir/ritonavir en
estos dos estudios fueron debidas en su mayoría a los efectos secundarios.
Al igual que con saquinavir/ritonavir, puede moderarse la incidencia reduciendo
la dosis de ritonavir e incrementando la dosis de indinavir. Esta es la
estrategia promocionada por muchos estudios recientes patrocinados por
Merck.
En uno de estos estudios, 72 participantes habían tomado indinavir
previamente pero no experimentaron supresión vírica adecuada
con el empleo de un régimen que contuviera al menos un IP. En el
estudio recibieron indinavir/ritonavir dos veces al día en dosis
de 800 mg/200 mg (47 participantes) o de 400 mg/400 mg (25 participantes).
También recibieron INTR de apoyo y, en dos tercios de los participantes,
INNTR. Los resultados provisionales a las 24 semanas demostraron que 24
de los 44 participantes (el 55%) que habían tomado el régimen
de 800 mg/200 mg mostraron reducciones en sus cargas víricas por
debajo de 400 copias/mL, comparado con 8 de los 24 (el 33%) que habían
tomado 400mg/400mg.
El estudio Tai inscribió a 106 participantes cuyo tratamiento
previo había sido AZT más ddI (Videx) o ddC. Los participantes
recibieron AZT, 3TC, e indinavir, con o sin ritonavir, por 48 semanas.
La combinación de indinavir/ritonavir consistió en 800 mg
de indinavir más 100 mg de ritonavir, ambos tomados dos veces al
día. El promedio basal de carga vírica fue de 10.000 copias/mL,
mientras que el promedio de CD4 al inicio del estudio fue de 168 linfocitos/mm3.
No se documentaron ventajas aparentes en las incidencias de supresión
vírica en favor de la combinación, aunque el empleo de indinavir/ritonavir
sí permitió que los participantes pudieran deshacerse de
la dosis del mediodía y de la necesidad de tener el estomago vacío,
que son condiciones necesarias con el régimen de indinavir solo.
Después de 48 semanas, los resultados víricos en las secciones
de solo indinavir e indinavir/ritonavir fueron equivalentes: alrededor
del 60% manifestó menos de 50 copias/mL del ARN del VIH. Las incidencias
de reacciones adversas fueron casi las mismas, con la sección de
indinavir/ ritonavir manifestando una incidencia un poco más elevada
de efectos secundarios relacionados con indinavir, como nefrolitiasis
y niveles elevados de bilirrubina. (Debe señalarse que la elevación
de la bilirrubina causada por indinavir es casi siempre asintomática).
El 16% de la sección de indinavir y el 18% de la sección
de indinavir/ritonavir dejó el estudio, mientras que las reacciones
adversas requirieron reduc- ciones de dosis o suspensiones del tratamiento
en el 36% de aquellos en la sección de indinavir y en el 44% de
la sección de indinavir/ ritonavir. El estudio alemán de
INTR más la misma combinación de indinavir/ritonavir también
está registrando una incidencia elevada de nefrolitiasis (el 19,3%
de 54 participantes a las 24 semanas).
Uno de los beneficios potenciales de añadir ritonavir a indinavir
es que puede facilitar la toma de los IP en una dosis por día.
Un estudio holandés investigó esta posibilidad en 11 personas
con un historial de incumplimiento de regímenes con horarios de
dosis más complicados. El estudio también inscribió
a cinco personas sin historial de tratamiento que expresaron la firme
preferencia de tomar un régimen de una dosis. Los participantes
recibieron 1.200 mg de indinavir más 400 mg de ritonavir una vez
al día (un total de siete cápsulas). También tomaron
un fármaco con dosis de al menos una vez al día (alguna
combinación de 3TC, d4T, nevirapina, y/o efavirenz; debe señalarse
que la dosis de una vez al día de nevirapina y los INTR se considera
experimental). En los resultados preliminares de seis meses de estudio,
no se documentaron toxicidades graves relacionadas con los IP. Con un
promedio de cargas víricas iniciales de 280.000 copias/ mL, ocho
de los primeros nueve participantes experimentaron reducciones víricas
por debajo de 500 copias/mL después de seis meses de tratamiento.
Sin embargo, los cambios de diez veces en las concentraciones de indinavir
observados en este estudio significaron que tales concentraciones excedieron
con frecuencia el límite de toxicidad de indinavir documentado
en el estudio Tai. Los resultados provisionales de un estudio estadounidense
similar en diez personas indicaron que los niveles de lípidos también
habían aumentado en la mayoría de los participantes. Entre
los seis participantes que siguieron con el estudio después de
seis meses, uno desarrolló síntomas de nefrolitiasis.
Un estudio de Merck evaluó una combinación de una vez
al día de 1.200 mg de indinavir/200 mg de ritonavir en 40 participantes
sin historial de tratamiento. Los resultados demostraron concentraciones
en la sangre que resultaron solo un poco más bajas que en estudios
de 1.200 mg/400 mg. Ocho participantes dejaron el estudio, y para la semana
24, 28 de los 32 participantes que quedaban mostraron cargas víricas
menores de 400 copias/mL (21 estaban por debajo de 50 copias/mL). Un participante
desarrolló síntomas de nefrolitiasis, y por lo general se
documentaron elevaciones en los niveles de lípidos (particularmente
de colesterol) después de seis meses de tratamiento.
Finalmente, un estudio francés ha llevado la combinación
de indinavir/ ritonavir al extremo en sus intentos de descubrir una formulación
conveniente y segura. Este estudio retrospectivo multicéntrico
revisó las fichas médicas de 431 personas que estaban tomando
indinavir/ritonavir en varias combinaciones de dos veces al día:
400 mg/100 mg (103 personas); 400 mg/400 mg (83 personas); 600 mg/ 100
mg (76 personas); y 800 mg/100 mg (169 personas). (De acuerdo con los
investigadores, algunos médicos habían reducido la dosis
de indinavir en algunos de sus pacientes debido a reacciones adversas).
Los investigadores también determinaron las concen- traciones de
indinavir en la sangre para cada persona; las concentraciones variaron
en gran medida entre cada régimen, pero usualmente resultaron superiores
al límite de eficacia. Debe observarse que la concentración
dependía de la dosis de indinavir, pero no de la dosis de ritonavir.
No se descubrieron diferencias significativas generales entre las combinaciones
de 400 mg/100 mg y 400 mg/400 mg. En comparación con la dosis de
800 mg de indinavir tres veces al día, la combinación de
400 mg/100 mg dos veces al día produjo concentraciones dos veces
más elevadas en la concentración mínima de indinavir
y reducciones en 2,5 veces de la concentración máxima, lo
cual potencialmente puede mejorar la eficacia y reducir la toxicidad.
En el estudio francés, 71 personas con toxicidad relacionada
con los fármacos y concentraciones elevadas de indinavir redujeron
su dosis de indinavir. Aunque se redujeron las dosis de indinavir, también
se redujo la frecuencia de efectos secundarios y la posibilidad de experimentar
recidivas víricas. Entre los 29 participantes con resultados víricos
documentados, 22 tuvieron cargas víricas que permanecieron por
debajo de 200 copias/mL o que se redujeron a ese nivel. Las cargas víricas
de dos personas disminuyeron en un logo (el 90%) pero permanecieron por
encima de 200 copias/mL, y en otros cinco, la carga vírica no cambió
de manera apreciable.
En la actualidad se está planeado un estudio prospectivo. (En
los EE.UU., el estudio ACTG 5055, patrocinado por el gobierno, está
comparando una combinación de 800 mg/ 200 mg de dos veces al día
contra 400 mg/400 mg en 50 personas que no experimentaron supresión
vírica con el empleo del tratamiento con solo saquinavir, nelfinavir
[Viracept], o amprenavir [Agenerase].) Dependiendo de su nivel de éxito,
y teniendo en cuenta los datos del estudio francés ya mencionado,
la combinación de 400 mg de indinavir/100 mg de ritonavir sería
revolucionaria en cuanto a conveniencia (dos cápsulas dos veces
al día) además de por su tolerancia, lo cual se presume
mejorará el cumplimiento. También sería relativamente
económico: la mitad del precio (en dólares estadounidenses)
de la dosis estándar de 800 mg tres veces al día de solo
indinavir, o alrededor del mismo precio que un INTR.
Un tema recurrente sobre la combinación de 400 mg/400 mg de indinavir/ritonavir
es la práctica inexistencia de incidencia de cálculos renales,
a diferencia de las otras dosis de combinación. Además,
esto parece persistir se ingieran o no fluidos adicionales, lo cual es
estándar para todas las demás dosis de dos veces al día
de indinavir/ritonavir y para la dosis aprobada por la FDA de tres veces
al día de indinavir sin ritonavir.
Kaletra: Abbott se une a los
juegos
El pasado 15 de septiembre, la FDA anunció la aprobación
de un nuevo fármaco anti-VIH, la nueva formulación IP de
Abbott, Kaletra. Cada cápsula de Kaletra contiene la combinación
de 133 mg del nuevo IP lopinavir (anteriormente conocido como ABT-378)
más 33 mg de ritonavir. Lopinavir es un IP de alta potencia activo
contra algunas cepas del VIH resistentes a los IP. Pero sin la adición
de ritonavir, la concentración de lopinavir en la sangre –
que nunca ha resultado elevada – decae a niveles insignificantes
a las cuatro o cinco horas de ser ingerido. Sin embargo, esta concentración
reducida permanece muy sensible a la presencia de ritonavir.
Normalmente, se toman tres cápsulas de ritonavir (un total de
400 mg de lopinavir más 100 mg de ritonavir) dos veces al día.
Con esta dosis, la misma Abbott ha prestado su apoyo a la estrategia de
la “minidosis” de ritonavir, abandonando su insistencia anterior
sobre la necesidad de aumentar la actividad de otros IP con 400 mg de
ritonavir.
Abbott declara que el empleo de ritonavir en un régimen de dos
veces al día también ocasiona una elevación en la
concentración plasmática de lopinavir que es al menos 75
veces más alta que la requerida para suprimir el VIH normal de
tipo salvaje (sin mutaciones) en un 50%. A esa concentración, lopinavir
quizás podría suprimir el VIH que contenga mutaciones que
confieran resistencia al fármaco. Estas declaraciones por parte
de la empresa fabricante se basan en ensayos con cultivos celulares; los
últimos indicios, sin embargo, apuntan al buen funcionamiento de
Kaletra en humanos.
En personas sin tratamiento previo, un estudio en fase III de 653 participantes
comparó el régimen de d4T/ 3TC/Kaletra contra d4T/3TC/ nelfinavir.
A las 48 semanas, el 67% de aquellos que iniciaron el estudio en la sección
de Kaletra manifestaron car-gas víricas menores de 50 copias/mL,
comparado con el 52% en la sección de nelfinavir.
La incidencia de suspensión relacionada con la toxicidad resultó
baja en ambas secciones: a la semana 40, el 2% de quienes tomaban Kaletra
y el 3% de aquellos que tomaban nelfinavir dejaron el estudio. Los efectos
secundarios adversos más comunes fueron diarrea (alrededor del
15% en cada sección) y náuseas (el 7% para Kaletra y el
4% para nelfinavir). Los niveles de lípidos aumentaron en am-bas
secciones. La sección de Kaletra experimentó una incidencia
significativamente mayor de elevaciones muy pronunciadas de triglicéridos,
en comparación con la sección de nelfinavir (9% contra 1%);
la elevación grave se definió como un mínimo de 750
mg/dL sobre una muestra de sangre aislada en ayunas. Las incidencias totales
de suspensión por cualquier razón fueron del 17% para Kaletra
y del 24% para nelfinavir.
Los resultados fueron casi igual de favorables en participantes cuyos
historiales de tratamiento incluyeron el uso de múltiples IP, siempre
que no hubieran tomado ningún INNTR. Un estudio sobre el tratamiento
de rescate con Kaletra inscribió a 57 personas con dichos historiales
y que tuvieran cargas víricas mayores de 1.000 copias/mL en ese
momento. El criterio del estudio exigía un historial de tratamiento
de al menos tres meses con un mínimo de dos IP diferentes pero
sin empleo de los INNTR como efavirenz. Los participantes admitidos recibieron
efavirenz y Kaletra más dos INTR seleccionados individualmente.
Todos iniciaron el tratamiento con Kaletra, dosificada en tres cápsulas
dos veces al día (400 mg de lopinavir/100 mg de ritonavir). Después
de las dos primeras semanas, la mitad de los participantes añadió
una cápsula adicional de Kaletra (para un total de 533 mg de lopinavir/133
mg de ritonavir dos veces al día), mientras que la otra mitad añadió
la cápsula extra a la semana 24. (La adición de la cápsula
extra prevalece sobre el efecto de efavirenz, que estimula la degradación
por el hígado de lopinavir y otros fármacos).
Al final de 48 semanas, el 56% de los participantes mostró cargas
víricas menores de 50 copias/mL. Los efectos secundarios más
comunes fueron diarrea y astenia (debilidad). Los niveles de lípidos
en la sangre (tanto triglicéridos como colesterol) aumentaron en
alrededor de una cuarta parte durante las 48 semanas. Entre las diez suspensiones
(una incidencia del 17,5%), tres dejaron el estudio debido a toxicidad
relacionada con los fármacos.
Abbott interpretó los resultados de este estudio como una prueba
de que Kaletra es un fármaco de elevada eficacia incluso en casos
donde la resistencia a los IP es común. El 68% de los participantes
mostró resistencia a tres o más IP. El pasado mes de septiembre,
Abbott presentó datos adicionales indicando que la incidencia de
reacción a la formulación de combinación (Kaletra)
dependía de la concentración de fármaco alcanzada
en la sangre con respecto a la resistencia a lopinavir presente en cada
participante en el estudio.
La resistencia a lopinavir a su vez no se asoció a una gama establecida
de mutaciones en el virus, sino a una cantidad de mutaciones estándar
del VIH que confieren resistencia a otros IP. Los análisis de la
compañía indicaron que el riesgo de padecer insuficiencia
ocasionada por Kaletra va en aumento a medida que se desarrollan más
mutaciones en el gen proteasa del VIH. La posibilidad de que fracase el
tratamiento con Kaletra alcanza un 50% cuando la cantidad de mutaciones
de proteasa a escala basal es alrededor de seis. Otro factor de riesgo
es la incapacidad de poder incluir INTR eficaces que apoyen a lopinavir
en la supresión de la reproducción del VIH.
Durante la pasada 8a Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas
en Chicago, sin embar-go, resultó claro que incluso las altas concentraciones
sanguíneas obtenidas por lopinavir con ritonavir no logran contrarrestar
todos los efectos perjudiciales de las mutaciones múltiples de
resistencia adquiridas durante el tratamiento previo con IP. En un estudio
pediátrico de Abbott, solo el 54% de 22 niños con historial
de tratamiento con IP experimentaron cargas víricas menores de
400 copias/mL a la semana 60, comparado con el 76% de 76 niños
sin historial de tratamiento. (Debe señalarse que la supresión
vírica es mucho más difícil de conseguir en los niños).
Datos proporcionados por el programa de acceso expandido a Kaletra,
el cual inscribió a 8.733 personas que necesitaban Kaletra para
poder construir un nuevo régimen, han aportado información
sobre el potencial de lopinavir. En algún momento, el 70% de los
participantes experimentó una carga vírica menor de 500
copias/mL o al menos una reducción de un logo (diez veces) por
debajo del nivel anterior al tratamiento con Kaletra. (En un análisis
más estricto, solo alrededor del 40% de todos los participantes
experimentó reducción vírica por debajo de 500 copias/
mL). Dicho éxito dependió de la carga vírica y del
número de linfocitos CD4 basales – además del empleo
previo de fármacos INTR, INNTR y IP - lo cual refleja la resistencia
medicamentosa basal. La influencia del historial del tratamiento coincide
con los datos procedentes del estudio de rescate de Abbott.
La resistencia a IP previos es aparentemente perjudicial para Kaletra,
pero varía según el IP empleado: Abbott ha descubierto un
alto grado de resistencia cruzada a lopinavir en participantes cuyo VIH
había desarrollado resistencia a ritonavir y/o indinavir. Es mucho
más débil la correlación entre la resistencia a amprenavir
o saquinavir y la susceptibilidad reducida a lopinavir. Un participante
del estudio experimentó la supresión vírica con un
régimen de amprenavir/ritonavir a pesar de haber tenido resultados
desalentadores con Kaletra.
Amprenavir: rescatado del olvido
Amprenavir, desarrollado y fabricado por GlaxoSmithKline y Vertex Pharmaceuticals,
es el compuesto más reciente que ha disfrutado de las ventajas
que le confiere ritonavir. Sin ritonavir, la dosis de amprenavir (1.200
mg, ocho cápsulas, dos veces al día) se ve limitada por
la dificultad individual de ingerir las grandes cápsulas de 150
mg, que con frecuencia ocasionan regurgitación y náuseas.
Durante CNA2007, un estudio clínico de rescate llevado a cabo por
los Institutos Nacionales de Salud (NIH), participantes con historial
de tratamiento con IP y cargas víricas mayo-res de 500 copias/mL
recibieron la dosis estándar de abacavir (Ziagen), efavirenz, y
amprenavir. En contraste con Kaletra, fue imposible incrementar la cantidad
de píldoras de amprenavir para contrarrestar la aceleración
de la eliminación de amprenavir inducida por efavirenz (efavirenz
redujo la concentración máxima de amprenavir en un 46% y
la concentración mínima en un 59% durante un estudio piloto
preparativo de CNA2007). La atenuación de la potencia de amprenavir
explica en parte los resultados desalentadores del estudio, donde solo
una cuarta parte de los participantes experimentó reducciones víricas
por debajo de 500 copias/mL a la semana 16.
Los investigadores del NIH han llevado a cabo desde entonces un estudio
de 22 personas que combinó efavirenz y amprenavir en dosis estándar,
junto con 200 mg ó 500 mg de ritonavir dos veces al día.
Ambas dosis tuvieron el mismo efecto: con o sin efavirenz, incrementaron
la concentración mínima de amprenavir en la sangre en más
de cuatro veces. La concentración máxima fue aproximadamente
igual a la concentración producida por la dosis estándar
de amprenavir sin la adición de fármacos concomitantes.
Es de importancia vital aumentar la concentración mínima
de amprenavir: durante un estudio de Glaxo, 11 de los 22 participantes
que tomaron la dosis estándar de amprenavir mostraron concentraciones
mínimas del fármaco por debajo del umbral protector (220
nanogramos/mL) para el desarrollo de resistencia a amprenavir a través
de una mutación que también confiere resistencia cruzada
moderada a la mayoría de los demás IP (en el codón
54 del gen de proteasa).
Otro nuevo estudio de Glaxo comparó el régimen de la dosis
estándar de 1.200 mg dos veces al día de amprenavir contra
amprenavir más ritonavir en dosis de 600 mg/100 mg dos veces al
día y 1.200 mg/200 mg una vez al día. Estas son las dos
combinaciones más comunes de IP que se encuentran actualmente bajo
estudio. Los 54 participantes también tomaron abacavir y 3TC, dos
INTR fabricados por Glaxo. Debido al empleo de un régimen previo,
casi todos los participantes iniciaron el estudio con cargas víricas
menores de 400 copias/mL, y mantuvieron dicho nivel durante las 12 semanas
del período de observación. Como se había observado
en otros estudios, casi todos los participantes en la sección de
amprenavir como IP único mostraron concentraciones mínimas
de amprenavir en la sangre, que fueron menores de 200 nanogramos/mL. Ambas
combinaciones con ritonavir aumentaron estas concentraciones en casi seis
veces, mientras que la concentración máxima – alcanzada
poco después de tomar la nueva dosis – incrementó
en menos del 50%. Cada uno de estos regímenes requiere además
menos cantidad de píldoras, en contraste con solo amprenavir.
El aspecto notable del régimen de una vez al día de amprenavir
con ritonavir es que la concentración de amprenavir se reduce al
mínimo solo una vez en un ciclo de 24 horas, en vez de dos veces.
Por esta razón, el promedio de concentración de amprenavir
en la sangre en el curso de un día es dos veces mayor que la combinación
de 600mg/100 mg dos veces al día (y casi cuatro veces mayor que
la de amprenavir sin ritonavir). Queda por determinar si esta concentración
aumentada produce una mayor eficacia o efectos secundarios más
severos. El régimen de una vez al día perdona menos, sin
embargo, con un periodo más prolongado de concentración
mínima de amprenavir si se olvida tomar una dosis, en comparación
con el régimen de dos veces al día.
Un problema potencial que surge con la combinación de 600 mg/100
mg es cuando se combina amprenavir/ ritonavir con efavirenz – o
el INNTR nevirapina (Viramune), el cual acelera el metabolismo de amprenavir.
En este caso, la concentración de amprenavir se torna mínima
de nuevo, según indica un estudio de cinco participantes alemanes.
En contraste con el estudio alemán, investigadores franceses que
evaluaron a 20 participantes descubrieron que por lo general la combinación
de 600 mg/100 mg contrarrestó los efectos perjudiciales de efavirenz
o nevirapina.
El estudio alemán también investigó una combinación
diferente de do-sis de dos veces al día, 450 mg de amprenavir más
200 mg de ritonavir, la cual resultó mucho más fácil
de tomar que la combinación del NIH ya mencionada. La combinación
de 450 mg/200 mg neutralizó el efecto de efavirenz/nevirapina en
12 participantes, con concentraciones de amprenavir parecidas a las producidas
por el es-tudio de Glaxo de combinación de 600 mg/100 mg dos veces
al día y de 1.200 mg/200 mg una vez al día, sin efavirenz
o nevirapina.
Cuál es la verdadera
ventaja?
Una de las dificultades experimentadas por las personas que toman IP
y por los investigadores que tratan de elucidar la acción de estos
fármacos en el cuerpo es que los IP a menudo no penetran en las
células en grandes cantidades. No siempre se puede incrementar
la dosis como solución a este problema, debido en gran parte a
la toxicidad y a la capacidad de cada persona de ingerir más píldoras.
No es sorprendente, por lo tanto, que la supresión completa del
VIH dependa de un cumplimiento de al menos el 95% del horario de dosis
y que incluso en personas que lo cumplen, las concentraciones in vivo
de los IP davía pueden resultar subóptimas.
En la actualidad, los fabricantes recomiendan la adición de ritonavir
como estrategia para afrontar dichas restricciones. Actualmente, DuPont,
Boehringer Ingelheim, y Bristol-Myers están investigando la combinación
con ritonavir como parte de sus programas de desarrollo de IP experimentales.
Glaxo incluso ha implementado un estudio con 600 personas sobre la combinación
con ritonavir para su nuevo profármaco de amprenavir, GW433908.
Este profármaco es una formulación de amprenavir con mayor
absorción, que supuestamente debería incrementar la concentración
del IP en la sangre por sí mismo. En realidad, aunque la dosis
es de solo tres cápsulas compactas y ocasionó menos trastornos
digestivos, GW433908 produjo las mismas concentraciones que la formulación
estándar de amprenavir, a pesar de haber implementado diversos
incrementos de dosis.
En esta situación confusa de diferentes combinaciones y dosis,
es difícil determinar con certeza cuál es la más
eficaz o segura. Por ahora, ha habido pocos estudios clínicos que
comparen los regímenes IP con ritonavir contra regímenes
con un solo IP. Con la posible excepción de Kaletra, no se ha demostrado
todavía que la adición de ritonavir a otro IP produzca un
avance clínico sustancial en la lucha para controlar la replicación
del VIH.
Obviamente, el campo está repleto de implicaciones comerciales,
y cada empresa implicada está intentado recopilar datos que apoyen
el uso de dosis más altas de su fármaco en particular y
de menos ritonavir. Pero con escasos datos clínicos a su disposición,
la base necesaria para poder desarrollar y determinar la seguridad y eficacia
de los IP con ritonavir recae sobre la evaluación de la diferencia
entre las concentraciones mínimas en la sangre y la concentración
de fármaco necesaria para suprimir el VIH. Ambas determinaciones
se miden con métodos muy diversos y son vulnerables a una variedad
de interpretaciones.
Por ejemplo, dependiendo de la determinación que se use, la combinación
de saquinavir/ritonavir puede resultar inferior en cuanto a las concentraciones
de fármaco obtenidas. Por está razón, no es sorprendente
que los científicos de Hoffman-La Roche cuestionen la validez de
las técnicas de determinación de otras compañías
farmacéuticas. Señalan que la diferente metodología
puede ocasionar enormes diferencias en la determinación de concentraciones
mínimas en la sangre, en las concentraciones inhibitorias, y en
el acoplamiento a proteínas sanguíneas (que absorben la
mayoría del IP ingerido). Estos investigadores sugieren reducir
en lo posible las aproximaciones en el laboratorio y determinar la auténtica
actividad y las verdaderas concentraciones de fármaco en la sangre
en personas normales durante su vida cotidiana.
Pero ningún método utilizado hasta ahora ha logrado determinar
la cantidad de fármaco que penetra en las células. En el
análisis final, las concentraciones intracelulares del fármaco
parecen ser de importancia vital, y las aproximaciones de dichas concentraciones
impulsan hacia el campo de la especulación la evaluación
del uso adicional de ritonavir. La concentración intracelular depende
de la actividad de la glucoproteína P, la cual se localiza en las
membranas celulares para expulsar los IP además de otros compuestos
“indeseables”. Los IP se ven afectados por esta bomba celular
en varios grados, tanto en los leucocitos como en el sistema digestivo,
donde la glucoproteína P en las membranas reduce la absorción
de los IP.
Hay indicios de que ritonavir bloquea la actividad de la glucoproteína
P de forma paralela al bloqueo de la enzima hepática CYP3A4 que
descompone los IP. No se ha definido con precisión el grado de
esta inhibición de la glucoproteína en los distintos tipos
de células. Además, todavía no hay pruebas clínicas
concluyentes de que el bloqueo de la glucoproteína P pueda aumentar
la actividad anti-VIH de los IP. Hay de hecho algo de constreñimiento
que un efecto opuesto pudiera negar cualquier beneficio potencial el laboratorio,
las células con niveles elevados de glucoproteína P resistieron
mejor la penetración e infección por el VIH.
También se requieren más estudios con humanos para determinar
los riesgos totales de la adición de ritonavir. Los IP han sido
asociados a una gran cantidad de efectos secundarios metabólicos,
particularmente a acumulación adiposa, o lipodistrofía,
así como a desequilibrios del azúcar en la sangre (aunque
por ahora se han observado pocos casos de diabetes). Las combinaciones
de IP con ritonavir usualmente ocasionan una reducción de la concentración
máxima de los IP potenciados, tradicionalmente responsables de
la mayoría de los efectos secundarios. Al mismo tiempo, ritonavir
incrementa la exposición total a los IP potenciados y su concentración
mínima, aunque que no se ha determinado todavía cómo
afectará este hecho a la toxicidad a largo plazo. Algunos expertos
también están preocupados de que la exposición a
dosis bajas de ritonavir pueda llevar al desarrollo de resistencia a ritonavir,
y por lo tanto a otros IP.
Además, es preciso considerar los efectos a largo plazo de ritonavir
sobre el hígado, que pueden ser fundamentales para el desarrollo
de lipodistrofía debido a sus funciones reguladoras sobre los lípidos
y el azúcar. Ritonavir se destaca particularmente por su capacidad
de incrementar los lípidos en la sangre, lo cual incrementa el
riesgo de provocar enfermedad cardíaca. Además de los incrementos
de lípidos, la incidencia de inflamación hepática,
determinada por la concentración de enzimas hepáticas en
la sangre, también ha resultado elevada en estudios sobre el uso
de ritonavir como compuesto aditivo de los IP.
Lo más preocupante es el hecho de que ritonavir aumenta las concentraciones
de muchos fármacos, no sólo de los IP. No se ha definido
bien el grado de estos cambios: el folleto de información de ritonavir
incluye una extensa lista de interacciones entre el IP y otros medicamentos,
entre las cuales una gran cantidad está poco definida incluso para
la dosis estándar de ritonavir de 600 mg dos veces al día.
Entre los medicamentos problemáticos se encuentran algunos de los
compuestos comunes empleados para reducir los lípidos, los cuales
son necesarios para contrarrestar los efectos del propio ritonavir. Tales
interacciones pueden crear situaciones potencialmente mortales, como en
el caso de sildenafil (Viagra), cuya exposición total, o área
debajo de la curva (ADC), aumenta en 11 veces con la dosis completa de
ritonavir. (De acuerdo con Cristina Gruta, PharmD, del Hospital General
de San Francisco, la dosificación de sildenafil se limita a 28
mg cada 48 horas para personas que tomen un régimen con ritonavir,
con objeto de minimizar el riesgo de sufrir una toxicidad adversa grave
y potencialmente mortal. Advierte de que toda persona que tome sildenafil
junto con cualquier régimen con ritonavir debe consultar con su
médico sobre posibles interacciones).
En cuanto a las inhibiciones de la glucoproteína P, se sabe incluso
me-nos. La inhibición de esta glucoproteína podría
permitir que penetren en las células más fármacos
y sustancias tóxicas. Esto también esquivaría las
barreras sanguíneo-cerebrales y maternas-fetales (uterinas) que
proveen protección especial a estas áreas corporales vitales.
En definitiva, sabemos que la dosis baja de ritonavir puede con frecuencia
mejorar las concentraciones sanguíneas del IP potenciado, pero
que también puede complicar el control médico de las personas
VIH positivas, que pueden estar tomando una gran variedad de medicamentos
para otras afecciones físicas y psicológicas tanto relacionadas
como no relacionadas con el VIH en sí. Este complejo empleo de
medicamentos aumenta con frecuencia con la edad, ya que en muchos casos
hay que usar más medicamentos para otras afecciones crónicas
no relacionadas directamente con el VIH.
Finalmente, ¿qué puede pasar cuando un régimen
doble IP con ritonavir como aditivo resulta insuficiente o deja de funcionar?
La adición de ritonavir al régimen puede crear presión
de evolución que favorezca cepas del VIH que sean resistentes a
ritonavir además de al IP potenciado, particularmente si no se
ha experimentado supresión vírica completa. Estas mutaciones
de resistencia asociada con ritonavir se observaron con frecuencia en
un pequeño estudio de personas que tomaron 600 mg de saquinavir
tres veces al día (en la formulación de menos absorción
[Invirase]) más 100 mg de ritonavir dos veces al día. El
desarrollo de mutaciones resistentes puede resultar de mayor preocupación
conforme avanza el tratamiento: el año pasado, investigadores holandeses
declararon que las concentraciones de saquinavir se redujeron sustancialmente
en seis personas que tomaron 400 mg de saquinavir/400mg de ritonavir por
más de un año. El promedio de cambio en la concentración
mínima de saquinavir fue del 30%, con un efecto incluso mayor sobre
las concentraciones máximas. Sólo un participante tuvo una
carga vírica detectable a lo largo del estudio, lo cual sugiere
un incremento de la resistencia metabólica a saquinavir entre los
seis participantes, más que problemas de cumplimiento.
Los fármacos IP como clase tienen un defecto grave: la cantidad
de fármaco que logra penetrar en la sangre y las células
es demasiado pequeña. La adición de ritronavir es una forma
obvia de solucionar este problema y permitir que el IP potenciado por
ritonavir alcance su potencial antirretrovírico. Pero con excepción
de Kaletra, no se ha establecido con claridad la dosis apropiada o el
horario de dosis para una combinación doble de IP con ritonavir.
Se sabe incluso menos sobre el valor comparativo de cada combinación,
y menos sobre sus efectos secundarios a largo plazo. Por ahora, el uso
de ritonavir como aditivo se ha vuelto popular, particularmente para regímenes
de segunda línea, pero su popularidad es el resultado en gran parte
de experimentación particular en lugar de datos resultantes de
estudios de diseño riguroso.
A pesar de todo, debe destacarse que el comité experto de médicos
que asesora al Departamento de Salud y Servicios Humanos (DHHS) ha incluido
ritonavir más saquinavir o indinavir entre las combinaciones “altamente
recomendadas” en sus pautas actualizadas del tratamiento anti-VIH
para adultos y adolescentes.
Debe considerarse experimental la mayoría de las combinaciones
dobles IP con ritonavir discutidas en este artículo. No se han
mencionado todos los cambios en efectos secundarios o concentraciones
de cada combinación en la sangre, particularmente el tratamiento
de combinación con un INNTR. Consulte siempre con un médico
experimentado antes de aplicar cambios de dosis en cualquier régimen.
Dave Gilden es Director de Servicios de Información
de Tratamiento en amfAR.
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