Notas Breves

La conferencia de este año no presentó grandes avances, pero incluyó muchas presentaciones orales y con afiches centradas en la patogénesis del VIH, los tratamientos antirretrovirales, los efectos secundarios de la terapia y los nuevos compuestos experimentales. Desviándose de su formato habitual, los organizadores concertaron con gran agilidad una sesión especial para debatir un caso de VIH multirresistente y de aparente progresión rápida que acaparó la atención de la prensa en las semanas previas a la conferencia (consulte el artículo más adelante). Teniendo en cuenta la cantidad de información expuesta, este resumen es forzosamente incompleto; para obtener información en más detalle, visite los sitios Web que se indican más abajo. Para ver noticias relacionadas con el VIH/VHC y el VIH/VHB, consulte el artículo sobre coinfecciones presentado a continuación del informe de la conferencia. Si desea información de la Conferencia sobre Retrovirus y otras noticias relativas al VIH/SIDA en mujeres -- con datos relativos a la monodosis de nevirapina (Viramune) para prevenir la transmisión del VIH de madre a hijo -- vea la sección "Resumen de las investigaciones en mujeres."

Tipos de Tratamiento y Estrategias Terapéuticas

En lo referente a tratamientos anti-VIH de primera línea, los datos de un gran estudio internacional llamado INITIO (resumen 165LB) mostraron que una politerapia de tres fármacos constituida por efavirenz (Sustiva, Stocrin) más dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI) es superior a otros dos tratamientos de primera línea. Se distribuyó aleatoriamente a 915 sujetos para recibir una de las tres secuencias siguientes: 1) ddI (didanosina, Videx)/d4T (estavudina, Zerit)/efavirenz seguidos de AZT (zidovudina, Retrovir)/3TC (lamivudina, Epivir)/abacavir (Ziagen)/nelfinavir (Viracept) en caso de fracaso terapéutico; 2) ddI/d4T/nelfinavir seguidos de AZT/3TC/abacavir/nelfinavir; o 3) una politerapia de cuatro medicamentos, compuesta por ddI/d4T/efavirenz/nelfinavir. Al cabo de más de tres años de seguimiento, en un análisis de intención de tratamiento, las tasas de carga viral indetectable (por debajo de 50 copias/ml) fueron del 74%, 62% y 62%, respectivamente. No hubo diferencias importantes en lo relativo a la cantidad de linfocitos CD4, progresión a nuevas enfermedades definitorias de SIDA, mortalidad o tasas de reacciones adversas graves. La terapia de cuatro fármacos no ofreció un mayor beneficio, pero sí provocó más efectos secundarios. En total, más de un tercio de los participantes modificó su régimen INTI esencial; la mayor parte cambió de ddI/d4T a AZT/3TC.

A medida que ha ido aumentando la cantidad de antirretrovirales aprobados, se ha hecho imposible someter a prueba en ensayos clínicos todas las combinaciones potenciales entre sí. En lugar de esto, el Dr. John Bartlett y colaboradores (resumen 586) realizaron un metanálisis (un análisis que incluye datos de múltiples estudios clínicos) de los ensayos que evaluaron politerapias de tres fármacos como terapia de primera línea. Este análisis incluyó datos procedentes de 64 ensayos clínicos en los que participaron un total de 10.559 sujetos. En general, las politerapias que llevaban un inhibidor de la proteasa (IP) reforzado con ritonavir (Norvir) o un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (INNTI) funcionaron mejor que las que contenían IP sin reforzar o tres INTI (las tasas de carga viral indetectable fueron del 64%, 63%, 44% y 51%, respectivamente). Sin embargo, las politerapias con un IP reforzado lograron aumentos más notables de los CD4 (209 linfocitos/mm³) que los INNTI (180 linfocitos/mm³), los IP sin reforzar (178 linfocitos/mm³), o los tratamientos con 3 INTI (150 linfocitos/mm³).

Las terapias de 3 INTI han recibido mala prensa últimamente a causa de varios estudios que muestran que quizás no son lo bastante potentes como para suprimir el VIH de forma duradera. Sin embargo, la combinación de AZT/3TC/tenofovir DF (Viread) parece funcionar bien para algunos pacientes. Un estudio francés con rótulos a la vista compuesto por 36 sujetos sin experiencia terapéutica (resumen 599) halló que el 90% había logrado bajar de 50 copias/ml al cabo de seis meses de tratamiento, y el 69% mantuvo esta carga viral después de 12 meses. Durante el primer año, cuatro participantes (11%) experimentaron fracaso virológico; dos de ellos siguieron con el régimen de AZT/3TC/tenofovir y mantuvieron baja la carga viral. Los autores concluyeron que, a pesar de las recientes recomendaciones para evitar los tratamientos de 3 INTI, la politerapia de AZT/3TC/tenofovir "debería seguir evaluándose". El estudio africano DART (resumen 22) también analizó este mismo tratamiento de 3 INTI. En un grupo integrado por 200 ugandeses sintomáticos con menos de 200 linfocitos CD4/mm³, el 51% logró reducir la carga viral por debajo de 50 copias/ml y el 68% por debajo de 400/ copias/ml en un análisis basado en intención de trata miento que se realizó a las 24 semanas; el valor medio del aumento de CD4 fue de 88 linfocitos/mm³. Aunque es probable que se lograran mejores resultados con IP o INNTI, los investigadores concluyeron que los tratamientos de 3 INTI son "muy importantes en lugares con recursos limitados".

T-20 (enfuvirtida, Fuzeon), uno de los pocos medicamentos que suprime con eficacia el VIH en sujetos con farmacorresistencia a las tres clases principales de antirretrovirales, puede verse afectado por la resistencia. Cecilia Cabrera y colaboradores (resumen 718) evaluaron a 15 pacientes que se habían sometido a múltiples tratamientos. Todos ellos mostraron al principio reducciones de la carga viral cuando empezaron con el T-20, pero el ARN del VIH aumentó poco después de la semana 4 en 13 de ellos. Todos los participantes mostraron mutaciones en la proteína de envoltura gp41 a la semana 2--4. Sin embargo, el Dr. Steven Deeks y colaboradores (resumen 680) señalaron que cuando 22 sujetos con VIH resistente al T-20 dejaron de tomar el fármaco, experimentaron modestos incrementos de la carga viral, lo que llevó a los autores a concluir que el T-20 sigue manteniendo una "actividad persistente de bajo nivel" incluso ante mutaciones resistentes. Por último, un análisis de 30 personas realizado por el Dr. George Beatty y colaboradores (resumen 581) hallaron que la interrupción de la TARGA antes de comenzar la terapia de salvamento con T-20 no produce una mejor respuesta virológica a las 24 semanas que el inicio inmediato de T-20, y que la sensibilidad basal al T-20 no predice el resultado terapéutico. [Nota de la redacción: el Dr. Beatty es miembro del Comité Asesor Científico de BETA.] En conjunto, estos estudios indican que cuando se produce fracaso terapéutico con el T-20, éste se hace aparente relativamente pronto (4--8 semanas), pero si el medicamento da resultado puede esperarse una respuesta sostenida. Junto con los datos de estudios sobre tratamientos antirretrovirales específicos, los investigadores presentaron algunos resultados más generales. Un análisis de más de 6.800 participantes del grupo EuroSIDA dirigido por Christian Holkmann-Olsen y colaboradores (resumen 601a) reveló que la TARGA es eficaz en todos los grupos, independientemente de la concentración de linfocitos CD4 o de la carga viral. Durante un seguimiento de 22.766 personasaños (PA), los investigadores registraron 889 casos de nuevas enfermedades definitorias de SIDA o fallecimiento (125 muertes). Hallaron que la incidencia de SIDA o mortalidad en todos los niveles de linfocitos CD4 o de carga viral fue "similar, independientemente de los medicamentos específicos que se tomaron". En comparación con el indinavir (Crixivan) -- que ya cuenta con datos clínicos referentes a los criterios de valoración (casi todos los fármacos se aprobaron sobre la base de los marcadores de laboratorio a corto plazo) -- hubo una amplia variedad de politerapias (dos INTI más un INNTI o un IP reforzado o sin reforzar, o bien abacavir más otros dos INTI) que redujeron el riesgo de enfermedades definitorias de SIDA o fallecimiento a un nivel semejante.

Riesgo Cardiovascular y TARGA

Como viene siendo habitual en las conferencias sobre el VIH, muchas presentaciones se centraron en las reacciones adversas que provoca la terapia antirretroviral, en especial los efectos secundarios metabólicos. Uno de ellos, la elevación de los lípidos, es preocupante porque puede aumentar el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Según los últimos datos del gran estudio D:A:D -- que incluye más de 23.000 sujetos VIH positivos -- el Dr. Jens Lundgren (resumen 62) señaló que la TARGA parece duplicar el riesgo de infarto de miocardio (IM, ataque al corazón). Los investigadores alcanzaron esta conclusión basándose en un análisis de los datos de varios estudios que evaluaron el grosor de la íntima-media (un marcador de la aterosclerosis, o "endurecimiento de las arterias") o la presencia de enfermedad cardiovascular. El mayor riesgo vinculado a la TARGA fue equiparable al que se ha observado en los fumadores. Otros factores de riesgo modificables (p.ej., elevación de los lípidos, hipertensión) y no modificables (como la edad, el sexo, los antecedentes familiares) también contribuyen al riesgo de ataques al corazón. En contraste con algunas investigaciones previas, no se vincularon a un mayor riesgo de IM ni la lipodistrofia (alteraciones en la distribución de la grasa corporal) ni el grado de inmunosupresión.

En un estudio parecido, el Dr. Wafaa El-Sadr y colaboradores (resumen 42) analizaron cómo cambia el riesgo de IM a lo largo del tratamiento antirretroviral. Los datos del mismo grupo (valor medio de edad, 39 años; 76% varones) se recopilaron en febrero de 2004. Durante 76.577 PA de observación, se registraron 277 IM que se daban por primera vez. La incidencia de IM fue de 1,39 por 1.000 PA entre quienes no habían seguido nunca la TARGA, 2,53 por 1.000 PA en quienes habían tomado la TARGA por menos de un año, y 6,07 por 1.000 PA en los sujetos que tenían seis años o más de experiencia terapéutica con la TARGA. Los investigadores calcularon que por cada año de tratamiento, el riesgo de IM aumentaba en 1,17 veces. Se observó una asociación semejante entre la terapia antirretroviral y el riesgo de IM en ambos sexos y en todas las edades. Curiosamente, los autores señalaron que la elevación de los lípidos explicaba "en parte pero no totalmente" la relación entre la TARGA y el mayor riesgo de IM.

Es importante mencionar que, aunque el riesgo de IM se duplicó con la terapia, la cantidad absoluta de ataques al corazón siguió siendo muy pequeña. Lundgren resaltó que la reducción de enfermedades provocadas por el VIH y fallecimientos compensa con creces el pequeño riesgo adicional de IM.

Cambio de Fármacos Para Reducir la Lipoatrofia

El estudio ACTG 5116 analizó la seguridad y eficacia de la simplificación del tratamiento en individuos con el VIH bien controlado. La Dra. Margaret Fischl y colaboradores (resumen 162) evaluaron a 236 participantes con una carga viral por debajo de 200 copias/ml, sin indicios fenotípicos de farmacorresistencia (cuando se combinó su VIH con antirretrovirales in vitro) y que habían seguido sus primeros tratamientos con tres o cuatro IP o INNTI durante al menos 18 meses. Los sujetos fueron distribuidos aleatoriamente para cambiar a un régimen sin INTI formado por lopinavir/ritonavir (Kaletra) más efavirenz (Grupo 1), o bien para sustituir el efavirenz por otro fármaco si iban a tomar un IP mientras seguían con sus INTI (Grupo 2); casi todos los sujetos (el 78%) que tomaban dos INTI emplearon AZT/3TC. Al cabo de 110 semanas, en un análisis de intención de tratamiento, el 66% de los participantes del Grupo 1 logró reducir la carga viral por debajo de 50 copias/ml, frente al 74% en el Grupo 2. Además, el 17% de los sujetos del Grupo 1 abandonó a consecuencia de los efectos secundarios (principalmente por la subida de los triglicéridos), frente al 5% en el Grupo 2.

Los resultados de este estudio sugieren que un régimen sin IP que lleve INTI es superior a los que excluyen los INTI, pero el cuadro de efectos secundarios de los dos tipos de tratamiento cuenta una historia diferente. La lipoatrofia (pérdida de grasa periférica en el rostro y las extremidades) es muy preocupante para los individuos que toman INTI, especialmente d4T. El Dr. Pablo Tebas (resumen 40) presentó datos de 62 sujetos procedentes del subestudio ACTG-5125s que forma parte del gran ensayo clínico ACTG 5116. Al cabo de 48 semanas, la grasa de las extremidades aumentó notablemente en el grupo que no tomaba INTI, pero disminuyó en quienes siguieron tomándolos. En un subgrupo de 46 participantes que recibieron seguimiento durante una media de 104 semanas, los que no tomaban INTI siguieron acumulando grasa en las extremidades, mientras que los que tomaban INTI siguieron perdiéndola. Sin embargo, la concentración de triglicéridos y de colesterol total subió mucho más en el grupo que no tomaba INTI. Tebas concluyó que es preciso sopesar los beneficios de los tratamientos sin INTI sobre la distribución de la grasa corporal frente a su inferior potencia virológica. Este estudio no estaba diseñado para detectar las diferencias entre los distintos INTI (solamente una cuarta parte de los participantes tomaban d4T).

El cambio a un régimen sin INTI puede reducir la lipodistrofia, pero es posible que no sea necesario excluir a todos los fármacos de esta clase; los estudios sugieren que basta con omitir los análogos de la timidina (d4T y AZT) para lograr el mismo objetivo. El Dr. Robert Murphy (resumen 45LB) presentó los resultados del ACTG 5110s. En este subestudio, 101 sujetos con lipoatrofia fueron distribuidos aleatoriamente para recibir abacavir en lugar del análogo de la timidina (AZT 24%; d4T 76%), o bien para cambiar a un régimen sin INTI de lopinavir más nevirapina; 77 participantes cambiaron de tratamiento de inmediato, mientras que 24 sujetos de control continuaron su régimen basal durante 24 semanas y lo modificaron a partir de entonces. Al cabo de 24 semanas, según los resultados de la exploracion por TAC (tomografía axial computarizada), tanto los participantes del grupo sin análogos de la timidina como los del grupo sin ningún INTI mostraron un aumento notable de la grasa abdominal subcutánea; la grasa abdominal visceral disminuyó en el grupo con abacavir. La grasa de los muslos incrementó considerablemente (en un 8%) en el grupo sin INTI pero no en el grupo con abacavir. Los sujetos de todos los grupos mantuvieron un buen control virológico, pero los CD4 se elevaron más en el grupo sin ningún INTI. En el grupo con lopinavir se observó un aumento de los lípidos, y en el grupo que tomaba abacavir se registraron reacciones de hipersensibilidad.

En caso de que se desee seguir con un régimen que contenga INTI sin análogos de la timidina, ¿es mejor cambiar a abacavir o a tenofovir? En el es