Interacciones Medicamentosas y Terapia Antirretroviral
La llegada de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) ha reducido la mortalidad y mejorado la calidad de vida de las personas VIH positivas, pero el tratamiento del virus y de las enfermedades que provoca sigue siendo muy complejo. Con cerca de 20 compuestos antirretrovirales, docenas de fármacos para las enfermedades oportunistas (EO) y tratamientos adicionales para los trastornos derivados de la terapia, como la elevación de los lípidos en la sangre, el potencial de interacciones medicamentosas es un problema acuciante.
Las interacciones se producen cuando un fármaco influye en la concentración o en la actividad de otro. Los inhibidores de la proteasa (IP) y los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) tienen más probabilidades de causar interacciones debido al proceso por el que se transforman en el cuerpo. Las interacciones pueden elevar la concentración de fármaco en la sangre, intensificando los efectos secundarios, o bien reducirla, lo que disminuye también su eficacia. Pero las interacciones no siempre son perjudiciales: por ejemplo, el IP ritonavir (Norvir) "refuerza" los niveles de otros compuestos de su clase en la sangre, lo cual aumenta su potencia y permite administrar dosis más llevaderas.
Con tantos fármacos para elegir, no es posible ofrecer una lista completa de todas las interacciones posibles. En su lugar, este artículo se centrará en explicar cómo y por qué se producen las interacciones medicamentosas, describir algunas interacciones importantes que son comunes en la terapia antirretroviral y ofrecer medidas para evitarlas o resolverlas. La lista adjunta de recursos presenta bases de datos sobre interacciones muy útiles que pueden consultarse por internet y herramientas para saber si pueden producirse interacciones entre determinados medicamentos.
Las personas con el VIH deben conocer el potencial de interacciones e informar a sus médicos sobre todos los productos que estén tomando, que abarcan desde fármacos que se adquieren con y sin receta, a complementos y remedios herbales, hasta drogas recreativas.
Un Problema Ubicuo y Creciente
La fenitoína (Dilantin), un anticonvulsivo, puede reducir peligrosamente la concentración de lopinavir/ritonavir (Kaletra). Un antibiótico como la eritromicina puede elevar el riesgo deparo cardíaco súbito si se toma con IP. El nuevo IP atazanavir (Reyataz) no debe emplearse con omeprazol (Prilosec), un medicamento muy usado para el reflujo gastroesofágico. El saquinavir reforzado (Invirase) provoca toxicidad hepática si se combina con rifampicina, que forma parte estándar del tratamiento de primera línea contra la tuberculosis.
Estas son sólo algunas de las interacciones entre los medicamentos antirretrovirales y otros fármacos que se han publicado el último año en las cartas de advertencia a los médicos o en las revistas especializadas. A medida que se van aprobando nuevos compuestos y aparece información actualizada sobre los productos existentes, van saliendo a la luz nuevas interacciones. El descubrimiento de interacciones potenciales es uno de los principales objetivos del proceso de desarrollo de los fármacos y -- tal como demuestra la cantidad de tiempo y espacio dedicados al tema en las conferencias y la literatura médica -- el modo de evitar y resolver las interacciones se ha convertido en un componente de la medicina anti- VIH cada vez más importante.
Hoy en día, casi todas las personas VIH positivas que reciben tratamiento toman tres o más antirretrovirales de dos clases distintas como mínimo. Muchas emplean también otros compuestos, como antimicóticos, o estatinas para bajar el colesterol, a fin de tratar enfermedades asociadas y mitigar los efectos secundarios. Los medicamentos sin receta, las drogas recreativas, la metadona, los tratamientos alternativos y complementarios e incluso ciertos alimentos pueden provocar interacciones.
Esta explosiva "polifarmacia" supone un desafío para las personas con el VIH y sus médicos. Aunque muchas interacciones tienen poca importancia clínica, otras pueden provocar toxicidades graves, descontrol virológico del VIH y la formación de virus farmacorresistente. Por suerte, el conjunto de interacciones está provocado por un subgrupo de fármacos relativamente pequeño; a menudo, los problemas se resuelven con una mayor vigilancia y sustituciones sensatas por otros compuestos alternativos que sean eficaces.
Mecanismos de las Interacciones Medicamentosas
Las interacciones pueden pertenecer a dos amplias categorías: farmacodinámicas y farmacocinéticas. Las interaciones farmacodinámicas se refieren a la actividad clínica combinada de dos o más productos, por ejemplo, efectos secundarios aditivos o sinérgicos (véase más adelante). Las interacciones farmacocinéticas se producen cuando un fármaco altera la concentración en sangre de otro. La mayoría de las interacciones clínicamente importantes en el caso del VIH son de índole farmacocinética.
Efectos Farmacodinámicos
Algunas interacciones aparecen cuando se toman conjuntamente compuestos similares, o con efectos parecidos. Un efecto aditivo es la suma de los efectos de dos o más fármacos juntos (i.e., 1+1=2). En cambio, el efecto sinérgico se produce cuando el impacto total de dos o más medicamentos juntos es más intenso que la suma de los efectos que producirían si se tomaran por separado (i.e., 1+1=3). Un efecto antagonista es aquel en que un medicamento aminora o anula la potencia de otro (i.e., 1+1=0).
La eficacia de la TARGA se basa en sus efectos aditivos. No mucho tiempo después de la aprobación de los primeros antirretrovirales, se hizo evidente que los fármacos tomados por sí solos (en monoterapia) no podrían suprimir el VIH a largo plazo, ya que el virus es capaz de mutarse y volverse farmacorresistente. Por ello, en la actualidad se emplean varios compuestos de más de una clase para crear terapias eficaces.
Los efectos secundarios aditivos y sinérgicos suscitan gran preocupación en este campo. Cuando se emplean conjuntamente dos o más productos con perfiles de toxicidad coincidentes, el hecho de que la toxicidad se vea potenciada puede resultar intolerable, incluso si los fármacos por separado causan reacciones adversas leves. Por ejemplo, todos los compuestos que empiezan por "d" -- ddC (zalcitabina, Hivid), ddI (didanosina, Videx) y d4T (estavudina, Zerit) -- pueden provocar pancreatitis (inflamación del páncreas), neuropatía periférica (daños a los nervios) y toxicidad mitocondrial. En consecuencia, los expertos recomiendan evitar en lo posible las combinaciones de estos fármacos entre sí.
Introducción a la Farmacocinética
La farmacocinética describe lo que les sucede a los medicamentos en el organismo: su absorción, metabolismo (transformación) transporte, distribución a los tejidos y eliminación.
En pocas palabras, la concentración plasmática de un fármaco varía entre una dosis y otra. El objetivo es lograr la concentración mínima (Cmin) que sea efectiva sin provocar toxicidad inaceptable cuando alcanza su nivel pico o máximo (Cmax). La exposición total a un compuesto entre una dosis y la siguiente se denomina "área bajo la curva", o AUC, por sus siglas en inglés. Si un fármaco tiene un margen terapéutico muy limitado -- es decir, una diferencia muy pequeña entre la dosis eficaz y la dosis tóxica -- incluso las interacciones más leves pueden ser problemáticas.
Alteraciones de la Absorción y el Transporte
Casi todos los medicamentos se toman por vía oral y se absorben desde el estómago y los intestinos. Cualquier compuesto que modifique el entorno gastrointestinal puede alterar la absorción del fármaco, y esa es la razón por la que algunos fármacos tienen restricciones alimentarias. Muchos se absorben mejor con el estómago vacío, pero otros -- como el nelfinavir (Viracept) -- se absorben mejor si se toman con comida. Los compuestos solubles en lípidos (capaces de disolverse en la grasa) requieren alimentos grasos para una absorción óptima; sin embargo, uno de ellos, el efavirenz (Sustiva), debe tomarse sin grasa para lentificar su absorción y minimizar los efectos secundarios.
Los medicamentos que neutralizan la acidez de las secreciones gástricas (es decir, que aumentan su pH) pueden interferir en la absorción de otros fármacos, como el atazanavir, que requiere un entorno ácido. La formulación antigua de ddI contenía un amortiguador antiácido, y por lo tanto no podía tomarse junto con otros compuestos; pero esto ya no es problema con la nueva fórmula de acción prolongada de ddI, Videx EC, que lleva recubrimiento entérico. Por el mismo motivo, tampoco deben usarse ciertos fármacos con otros antiácidos. Además, algunos medicamentos se combinan entre sí dentro del estómago (un proceso llamado quelación), lo que hace que sean insolubles y no puedan absorberse; esto puede suceder cuando se toman con ciertos minerales.
La fase inicial de absorción y metabolismo tiene lugar en los intestinos. Las células del recubrimiento intestinal contienen proteínas transportadoras, denominadas glucoproteínas P, que actúan como una "bomba de aspiración" que devuelve las moléculas al intestino para su excreción, en lugar de permitir que pasen al torrente sanguíneo. Estas glucoproteínas bombean además ciertos fármacos, extrayéndolos de las células de todo el organismo, y están asociadas con la aparición de farmacorresistencia. Los medicamentos que estimulan la actividad de la glucoproteína P (como determinados antirretrovirales) reducen la concentración plasmática de los principios activos, mientras que los inhibidores de esta glucoproteína la aumentan.
Una vez que se ha absorbido correctamente, el fármaco entra en el torrente sanguíneo. Los compuestos se transportan en el plasma por sí solos (sueltos) o bien unidos a proteínas como la albúmina; la forma unida no es biodisponible y no puede penetrar en los tejidos. Por ello, los medicamentos que alteran la unión a las proteínas pueden influir en la cantidad de fármaco activo que alcanza un punto de acción.
El Sistema del CYP450
Los fármacos se metabolizan, o biotransforman, en derivados que pueden excretarse con más facilidad a través de las heces o la orina. Antes de pasar por el sistema circulatorio, la sangre procedente del tubo digestivo atraviesa el hígado, que es el principal lugar donde los fármacos se transforman. Uno de los procesos metabólicos del hígado queda a cargo de un grupo de enzimas (proteínas que facilitan las reacciones químicas) conocido como sist